세포 사멸의 형태 학적 징후. 세포 아폽토시스. 생물학적 중요성과 그 역할 세포의 자기 파괴 과정

“계획된 죽음? 아, 이것을 아포토시스라고 합니다.” 깨달은 독자는 이렇게 말할 것입니다. 사실, 세포자멸사는 프로그램된 세포 사멸의 많은 유형 중 하나일 뿐입니다. 복잡한 구조를 만들고 그 존재를 뒷받침하는 자연은 미켈란젤로처럼 끊임없이 초과를 차단합니다. 유기체가 살기 위해서는 세포가 죽어야 합니다. 그리고 모든 중요한 생물학적 과정과 마찬가지로 프로그램된 세포 사멸은 많은 질병을 치료하는 열쇠입니다.

이 기사는 Winter Scientific School "Modern Biology and Biotechnologies of the Future"에서 저자가 강의한 내용을 기반으로 합니다.

39km의 창자

세포 사멸은 수동적 또는 능동적 과정일 수 있습니다. 패시브 - 세포가 복구할 수 없는 손상으로 인한 사망. 활성 과정은 세포가 기능을 완수하고 단계를 떠나 다른 세포에 양보해야 할 때 발생합니다. 전형적인 예는 배아 발달입니다. 성장하는 유기체에서 기관의 형성은 세포의 성장과 분열뿐만 아니라 "추가"세포의 제거로 인해 발생합니다. 그러나 손상 후에도 적극적인 죽음의 과정이 활성화될 수 있습니다. "계획된" 제거가 통제되지 않은 부패보다 더 좋습니다.

모든 세포 집단은 똑같이 중요한 세 가지 과정에 의해 조절됩니다. 분열, 분화 - 어린 세포를 성숙한 세포로 변환(그 수는 증가하거나 감소할 수 있음) 및 세포 사멸. 성인의 몸은 수십조 개의 세포로 구성되어 있으며 매일 우리 각자는 약 킬로그램의 체중 측면에서 수백억 개의 세포를 잃습니다. 말할 필요도 없이 새로운 세포가 손실을 만회하기 때문에 하루에 1kg이 빠지지 않습니다. (참고로, 살을 빼는 많은 사람들이 죽고 싶어하는 지방세포는 나이가 들면서 늘어나지만 마지못해 죽는다.) 피부의 표피인 표피가 어떻게 각질이 벗겨지고 재생되는지는 누구나 다 아는 사실이다. 가장 활발하게 죽어가는 것은 장 상피 세포입니다. 사람의 일생 동안 약 4000번 교체됩니다. 오래된 세포가 죽지 않는다면 70년 안에 우리 장의 길이는 39km에 달할 것입니다! 골수 세포도 활발하게 재생되고 있습니다. 같은 70년 동안 신체는 약 3톤의 골수를 생산합니다. 또 다른 예는 면역 체계의 세포가 태어나고 성숙하는 흉선입니다. 흉선 세포의 약 90%(림프구가 흉선에 있는 동안 이를 림프구라고 함)에서 죽고 10%만이 흉선을 넘어갑니다.

사람이나 다른 생물의 개별 발달에서 프로그램 된 세포 사멸 없이는 할 수 없습니다. apoptosis의 교과서적인 예는 올챙이에서 꼬리가 사라지는 것입니다. 흥미롭게도 이 과정은 다른 변태와 함께 혈액 내 갑상선 호르몬 수치의 변화에 ​​의해 조절됩니다. 그리고 동물이 발에 손가락을 형성하려면 손가락의 기초 사이에 위치한 세포가 사라져야합니다 (그림 1). 프로그램된 세포 사멸은 성적 성숙과 뇌 발달 모두에 관여합니다. apoptosis 동안 죽은 체세포는 이웃 세포나 대식세포가 먹어치워야 합니다. 이 때문에 세포 사멸은 거의 염증을 동반하지 않습니다. 최근 기사에서 이에 대해 자세히 알아보세요(H. Yamaguchi et al., 2014, eLIFE, 3:e02172; D. Wallach, A. Kovalenko, 2014, Apoptosis: Keepinginflammatory at bay , eLIFE, 3:e02583).

분명히 세포 사멸은 엄격하게 규제되어야 하며 특정 시간과 특정 장소에서 죽어야 합니다. 그렇지 않으면 혼돈이 몸을 지배할 것입니다.

나비와 벌레

프로그램 된 세포 사멸 현상은 백 년 이상 알려져 있었지만 지난 세기 중반까지 과학자들의 관심을 거의 끌지 못했습니다. "프로그램된 세포 사멸"이라는 용어는 미국의 세포 생물학자인 Richard Lokshin에 의해 만들어졌습니다. 1960년대 중반, 그는 하버드 대학교에서 Carroll Williams와 함께 대학원생이었고 자신의 설명에 따르면 이미 걱정하기 시작했습니다. 대학원에서 4년을 보냈지만 여전히 출판물이 없습니다! 그러나 1964~1965년에 Lokshin과 Williams의 5편의 논문이 "Programmed cell death"라는 일반 제목으로 출판되었습니다. 그들의 연구 대상은 누에였습니다. 나비의 변태에서는 "불필요한"구조의 제거가 절대적으로 필요합니다.

이 방향의 발전에 중요한 역할은 Dr. Tata(J. R. Tata, C. C. Widnell, 생화학 저널, 1966, 98, 604-620), 세포 사멸 과정이 RNA와 단백질의 합성을 필요로 함을 보여주었다. 이것은 죽음이 우발적이지 않고 유전적으로 결정되어 세포나 유기체의 "자유로운 선택에 의해" 발생한다는 것을 의미했습니다.

그런 다음 60 년대 영국에서 일한 남아프리카 출신의 생물 학자 시드니 브레너 (Sydney Brenner)는 유기체의 개별 발달을 연구하기위한 새로운 모델 개체 인 벌레를 제안했습니다. Caenorhabditis elegans토양에 살고 있습니다. 이 작은 생물은 성인의 몸이 엄격하게 정의된 수의 세포로 구성되어 있고 각 세포의 운명이 미리 정해져 있기 때문에 흥미롭습니다. 40년 후인 2002년 Sidney Brenner는 Robert Horwitz, John Sulston과 함께 장기 발달과 계획된 세포 사멸을 제어하는 ​​선충류 유전자를 식별한 공로로 노벨 생리의학상을 수상했습니다.

반면에 19세기로 거슬러 올라가면 의학은 우리가 지금 세포자멸사라고 부르는 현상(예: 월경 주기 후반의 자궁 상피 감소)을 알고 있었습니다. 1965년 Queensland 대학의 호주 병리학자인 John Kerr가 이 주제에 관심을 갖게 되었습니다. 그는 조직의 전자현미경 준비물을 조사하면서 괴사와 근본적으로 다른 세포 사멸의 그림을 발견했습니다. 나중에 그는 그 당시 가장 유명한 병리학자 중 한 명인 Alastor Curry의 초청으로 스코틀랜드의 Aberdeen 대학의 안식년에 왔습니다. (이 경우 "안식년"이라는 단어는 러시아어로 "안식년"으로 번역될 수 있습니다.) 그들의 공동 작업의 결과는 현재 유명한 기사 "조직 역학 조절에 여러 기능을 갖는 근본적인 생물학적 현상으로서의 세포자멸사"가 되었습니다. 세 번째 공동 저자는 Curry의 대학원생인 Andrew Wylie였습니다. "apoptosis"라는 용어는 Aberdeen 대학의 그리스어 교수인 James Cormack에 의해 만들어졌습니다. 이 단어는 떨어지는 나뭇잎, 꽃잎으로 번역될 수 있지만 히포크라테스와 갈렌도 사용했는데 몸에 불필요한 입자가 시들고 손실됨을 나타냅니다.

세 명의 공동 저자가 자신의 기사를 당시의 주요 저널에 보냈고 모든 곳에서 거부되어 주제가 거의 관심이 없다고 판단한 것이 궁금합니다. 커리는 편집위원이었다. 영국 암 저널, 그리고 그는 출판을 위해 기사를 수락하도록 편집자를 설득했습니다(Kerr, Wyllie, Currie, 1972, 26, 4, 239–257, DOI:10.1038/bjc.1972.33). 이 "친절한 호의"는 저널의 임팩트 팩터를 더욱 크게 증가시켰습니다. 이 기사는 수천 번 인용되었으며 오늘날까지 계속 인용되고 있습니다. 현재 이 주제는 누구에게도 유망하지 않은 것 같습니다. 내 계산에 따르면 24분마다 "apoptosis", "necrosis", "autophagy" 또는 "programmed cell death"라는 용어가 포함된 새 게시물이 나타납니다.

죽음의 길에 이식

계획된 세포 사멸에 대한 연구는 기본적일 뿐만 아니라 적용되는 의미도 있습니다. 오늘날 이는 임상 의학의 중요한 측면입니다. 세포 사멸 조절의 변화는 많은 만성 질환의 원인으로 밝혀졌습니다. 변화는 유전적 기원이나 다른 기원을 가질 수 있지만 어떤 식으로든 병리는 과도한 세포 사멸 또는 죽었어야 하는 결함 세포의 생존을 특징으로 합니다. 첫 번째 범주에는 일부 신경퇴행성 질환, 혈액 질환, 면역 질환, 감염 질환 및 대사 질환이 포함됩니다. 두 번째 범주 - 잠재적으로 결함이 있는 "여분의" 세포의 체내 출현은 주로 종양 및 전암 상태이지만 자가면역, 감염, 대사 및 혈액 질환이기도 합니다. 이러한 수많은 질병의 병태생리학을 이해하려면 실패가 발생한 이유와 위치를 아는 것이 필수적입니다.

세포 사멸 조절 메커니즘은 매우 복잡한 것으로 밝혀졌으며 이 분야의 엄청난 발전에도 불구하고 많은 부분이 불분명하게 남아 있습니다. 세포 사멸로 이어지는 신호 전달 경로를 자세히 이해할 필요가 있습니다. 이제 개별 조직에서 세포 사멸의 특정 메커니즘 또는 병리학으로 이어지는 가지가 있는 주요 핵심(핵심) 경로가 있다고 믿어집니다.

제가 명예롭게 회원으로 가입한 세포사멸 연구를 위한 명명법 위원회는 세포사멸의 4가지 전형적인 유형인 세포사멸, 괴사, 자가포식 및 각질화(각화화)와 8가지 비정형 유형을 식별했습니다. 형태학적 변화와 생화학적 변화의 조합. 그들 각각은 자신의 길을 따릅니다. 동시에 전형적인 것이 비정형보다 더 중요하다고 말할 수 없으며 단순히 더 잘 연구됩니다.

두 번째 그룹에는 이름이 아닌 경우 현상으로 모든 사람에게 알려진 두 가지 유형의 죽음이 있습니다. 예를 들어, 산모가 모유 수유를 중단하고 유방이 줄어들면 유방 세포는 아노이키스(anoikis)라는 특정 경로에서 죽습니다. 또 다른 예로는 화학 요법과 같은 다른 스트레스 요인뿐만 아니라 가벼운 방사선 노출 후에 발생하는 대규모 세포 사멸인 유사분열 재앙이 있습니다. 이 경우 세포는 분열(유사분열) 단계 중 하나에 "고착"된 다음 제어할 수 없을 정도로 성장하여 부피가 증가하거나 죽습니다. 그리고 죽는 것이 좋습니다. 염색체가 깨진 세포가 무대를 떠나는 것이 좋습니다.

유사분열 재앙은 1980년대 초반에 기술되었지만, 특히 일종의 프로그램된 죽음으로 간주해야 하는지 아니면 "고장"으로 인한 수동적 죽음으로 간주해야 하는지는 명확하지 않았습니다. 카롤린스카 연구소(Karolinska Institute)와 프랑스 동료 두 곳이 운이 좋았습니다. 내 대학원생인 Helin Vakifahmetoglu는 유사분열 재앙이 특정 조직에서 발현되는 단백질에 따라 세포자멸사 또는 괴사의 형태로 진행될 수 있다는 것을 알아냈습니다. Olsson M., Zhivotovsky B., "비극을 통한 죽음: 유사분열 재앙", 세포 사멸과 분화, 2008; 15:1153-1162). 이 방향에 대한 연구는 모스크바 주립 대학의 우리 연구실에서 계속됩니다.

가장 흥미로운 점은 세포 사멸의 방식 사이에 일종의 환승역이 있다는 것인데, 이것은 그림을 더욱 복잡하게 만들어 뉴욕이나 모스크바와 같은 대도시의 지하철 시스템처럼 보이게 만듭니다. 왜 다양한 형태의 사멸이 서로 다른 세포와 조직에서 작용하는지, 예를 들어 사멸 경로 중 하나가 차단된 암세포가 "이식을 하고" 다른 경로를 따르도록 하려면 무엇이 필요합니까? 질문은 현재 연구 중입니다.

몇 년 전 유럽 연합은 12개국의 실험 생물학자, 의사 및 수학적 모델러가 참여하는 연구 프로젝트를 지원하기 위해 1,200만 유로를 할당했습니다. 나는 운이 좋게도 이 프로젝트를 이끌었습니다. 그의 임무는 정상 세포뿐만 아니라 HIV 감염 및 종양학적 질환, 특히 폐암에서 세포자멸사 및 기타 유형의 세포 사멸로 이어지는 신호 전달 경로를 조사하는 것이었습니다. (이 질병에 대한 선택은 그 중요성 때문에뿐만 아니라 AIDS의 경우 과도한 세포 사멸이 관찰되고 암의 경우 불충분합니다.) 인간 세포 배양, 모델 유기체-효모, 선충류에 대한 실험이 수행되었습니다. 씨엘레간스및 마우스도 임상 시험을 수행했습니다. 이 프로젝트는 2013년에 종료되었습니다. 결과적으로 병리를 감지하고 새로운 치료 방법에 대한 접근 방식을 개발하기 위한 테스트를 얻을 수 있었습니다.

이론적 결과에 관해서는 세포 사멸 경로의 최종 계획(그림 2)은 매우 복잡하며 짧은 기사에서 그것을 완전히 설명하는 것은 불가능합니다. 그러나 영향력에 대한 유망한 목표가 상당히 많다는 것을 쉽게 알 수 있습니다(다이어그램에서 마이너스로 표시됨). 이 단계에서 세포 사멸을 멈추거나 마이너스가 플러스로 대체되면 가속화 될 수 있습니다.

Caspase, "게놈의 수호자" 외

어려움 중 하나는 세포 사멸 조절에 관여하는 단백질이 다른 기능도 수행한다는 것입니다. 이것은 이해할 수 있습니다. 합리적인 자연이 세포를 죽이기 위한 특별한 시스템을 만들 것이라고 상상하기 어렵습니다. 사물의 논리에 따르면 이 시스템의 구성 요소는 일반적으로 몇 가지 유용한 작업을 수행해야 하며 필요한 경우 병적 세포를 제거하기 위해 동원되어야 합니다. 이러한 다양성은 치료를 복잡하게 만듭니다. 세포자멸사 경로의 연결에 작용할 때 정상 조직에서 이 구성 요소의 작업을 방해하지 않는 것이 중요합니다.

세포 사멸의 apoptotic 형태에서 명예의 장소는 apoptosis 또는 염증의 발달에 관여하는 두 그룹으로 나뉘는 13 단백질 패밀리인 caspase에 의해 점유됩니다. 카스파제는 다른 단백질을 절단하는 효소인 프로테아제이며, 이 활성의 결과는 동일한 효소에 관한 경우에도 매우 다를 수 있지만 다른 조직 및 다른 조건에서 발생할 수 있습니다. 따라서 산화 스트레스 하에서 카스파제 1은 인터루킨 1B를 절단하여 활성 형태로 전환합니다. (인터루킨은 면역 및 염증 과정에서 중심적인 역할을 합니다.) 이것은 간 및 심근 세포에서 허혈을 유발할 수 있습니다. 세포 수준에서 apoptosis가 발생하며, 이는 phagocytosis 장애의 경우 괴사로 전환될 수 있습니다. 간 조직에서 동일한 카스파아제가 단백질을 절단하여 세포자멸사 프로그램에서 자가포식으로 전환한 다음 출혈성 쇼크로 전환할 수 있습니다. 반면 이 단백질이 완전히 제거되면 괴사의 종류에 따라 간세포의 사멸을 유발한다.

1990~2000년대에는 많은 제약회사들이 카스파제 억제제 개발에 막대한 자금을 투자했다. 이제 거의 모든 사람들이 이 방향으로의 작업을 중단했습니다. 억제제가 독성이 있는 것으로 밝혀졌기 때문입니다. 정확히는 세포에서 카스파제의 정상적인 기능을 차단하기 때문입니다. 현재 카스파제 억제제는 조직 파괴를 가능한 한 빨리 중단해야 하는 급성 간경변증과 같은 응급 상황에서만 사용됩니다. 또 다른 예는 크론병(Crohn's disease)과 같은 심각한 질병입니다. 입에서 직장에 이르기까지 위장관의 모든 부분에 만성 염증이 생기고 누공이 형성되고 감염 합병증 및 기타 문제가 발생합니다. 크론병(류마티스 관절염 및 궤양성 대장염 뿐만 아니라)의 치료에서 러시아에서 레미케이드(remicade)로 알려진 약물 인플릭시맙(infliximab)은 그 자체로 잘 나타났습니다. 그것은 카스파제-1을 통해서만 작용합니다.

IAP 계열의 단백질 - apoptosis protease 억제제- 이름과 같이 apoptotic protease, 즉 caspases를 억제하여 apoptosis를 끕니다. 정상 세포에서 IAP 단백질은 미토콘드리아 SMAC 단백질을 비활성화할 수 있습니다. 두 번째 미토콘드리아 유래 카스파제 활성제) - 미토콘드리아를 떠나 IAP와 연결하여 기능을 제거합니다. 이 효과를 치료에 사용하는 것은 논리적이었습니다. 실제로, 저분자량 SMAC 모방체(이 단백질의 기능을 모방하는 작은 분자)는 뇌종양인 신경교종 치료에 매우 효과적인 것으로 나타났습니다(그림 3). 러시아 언론의 일부 의사 전표에 따르면 유사한 약물(물론 그들뿐만 아니라)이 가수 Zhanna Friske에 의해 미국에서 치료되었다고 가정할 수 있습니다.

http:="" target="_blank">10.1038/nm735). 이러한 SMAC 모방체는 현재 임상 시험의 세 번째 단계에 있습니다.

회로의 다음으로 중요한 요소는 Bcl-2입니다. 한 염색체에서 다른 염색체로의 유전자 전달(전좌)은 B 세포 림프종과 관련이 있습니다. 따라서 단백질과 그 유전자의 이름은 약어 B 세포 림프종입니다. 1980년대에 호주 생물학자인 David Waugh와 동료들은 이 단백질이 항-세포자멸사로서 작용하여 B 세포 사멸을 예방한다는 것을 보여주었습니다. 이것은 곧 다른 연구원들에 의해 확인되었습니다. 따라서 세포 사멸의 부정적인 조절에 관여하는 단백질이 종양 유전자로 작용할 수 있다는 것이 처음으로 입증되었습니다. 세포 사멸이 차단되고 결함이 있는 세포가 죽지 않으면 질병이 발병합니다.

이 게시물에는 흥미로운 역사가 있습니다. David Waugh는 멜버른의 Walter and Eliza Hall Institute for Medical Research에서 박사 과정 학생이었습니다. 그의 상사인 Dr. Susan Corey는 David의 Bcl-2 결과를 차갑게 맞이했습니다. 그러나 고집이 센 데이비드는 그의 두 번째 상사인 Dr. Jerry Adams에게 지원을 요청했고, 그는 그 일이 관심을 받을 만하다고 판단했습니다. 음모는 두 번째 지도자가 첫 번째 지도자의 남편이라는 것입니다. 작업 및 비작업 토론의 결과는 감독자와 대학원생의 공동 출판이었습니다(D. L. Vaux, S. Cory, J. M. Adams, 자연, 1988, 335, 440–442).

apoptosis의 조절자인 Bcl-2 단백질의 전체 패밀리가 현재 알려져 있으며, 최초의 그러한 단백질의 이름을 따서 명명되었습니다. 그들 중 일부는 세포 사멸을 억제하고 다른 일부는 세포 사멸을 활성화하며 후자는 두 그룹으로 나뉩니다. 이것은 그들에 대한 약물 노출에 문제를 야기합니다. 예를 들어 Genentech에서 안티센스 DNA 또는 RNA를 사용하여 Bcl-2 유전자를 차단하려는 시도가 있었습니다. (분명히 세포에서 항아폽토시스 단백질이 제거되면 아폽토시스가 일어나야 합니다.) 배양된 세포는 잘 작동했지만 동물 실험으로 넘어갔을 때 세포가 여전히 죽음에 둔감한 수준이라는 것이 밝혀졌습니다. 표적 단백질의 감소 - 그것은 패밀리의 다른 단백질로 대체됩니다. 두 개의 단백질에 안티센스 분자를 사용하면 세 번째 단백질의 수준이 높아져…

Bcl-2와 카스파제보다 훨씬 더 유명한 단백질은 종종 "게놈의 수호자"라고 불리는 p53 항종양유전자입니다. 그것은 많은 기능을 가지고 있지만 모두가 알고 있는 것은 p53이 스트레스가 많은 자극과 DNA의 돌연변이를 유발할 수 있는 기타 요인에 반응하여 활성화되고 세포 사멸을 포함한다는 것입니다. 이 단백질의 유전자 돌연변이는 종종 암과 관련이 있습니다. 정상적인 p53 단백질은 세포가 apoptosis에서 죽게 하여 Bcl-2의 anti-apoptotic 기능을 제거합니다. 따라서 암의 원인이 p53의 돌연변이라면 잠재적으로 좋은 약물은 Bcl-2 계열 단백질의 기능을 차단하는 물질일 것입니다. 항 세포 사멸 단백질의 활성이 없습니다. 세포 사멸이 있고 p53이 더 이상 필요하지 않습니다.

그러한 연결이 존재합니다. ABT 737이라는 첫 번째 제품은 지난 10년 중반에 미국 제약 회사인 Abbott Laboratories에서 인수했습니다. 백혈병과 B 세포 림프종에 활성이 있는 이 약의 더 발전된 "후손"인 ABT 199는 현재 임상 시험의 3상 단계에 있습니다.

물론 p53 문제의 경우 이 접근 방식만 사용할 수 없습니다. 모든 옵션을 열거하는 것은 어렵습니다. 유전자 요법도 사용됩니다 - 아데노바이러스 벡터에 정상 p53 유전자를 도입하고 이 유전자에 결함이 있는 세포를 표적으로 파괴합니다. 정상이지만 "휴면" p53의 활성화와 돌연변이 단백질의 재활성화는 모두 임상 사용을 위해 유망합니다. p53의 다양한 영역(도메인)에 작용하여 그 기능을 회복시키는 저분자량 화합물이 이미 있습니다. Galina Selivanova와 Claes Wiman의 지도 하에 Karolinska Institute에서 처음 연구된 PRIMA-1 및 RITA라는 두 분자의 공식이 그림에 나와 있습니다. 나는 돌연변이 p53의 기능을 회복시키는 PRIMA-1 화합물에 대해 Claes Wiman과 함께 작업했으며, 상황에 따라 세포자멸사 또는 자가포식을 유도할 수 있음을 보여줄 수 있었습니다.

현재 autophagy 현상의 의학적 측면, 즉 세포의 "자체 삼키기"에 대한 연구에 큰 중요성이 부여됩니다. 자가 포식 동안 세포의 내부 구조는 생체 분자를 분해하는 효소가 있는 소포인 리소좀으로 전달되어 그곳에서 파괴됩니다. 자가포식은 1974년 노벨 생리의학상을 수상한 벨기에 생물학자 Christian de Duve가 1963년에 처음 기술했습니다(Chemistry and Life, 2013, No. 11 참조). Autophagy 자체는 다른 경우에 다른 메커니즘에 의해 구동되는 복잡한 현상입니다.

흥미롭게도 종양의 자가포식은 종양의 발달을 억제하고 촉진할 수 있습니다. 그러나 최근 데이터의 총체는 autophagy가 종양 사망에 대해서만 작동하도록 할 수 있음을 시사합니다. autophagy와 apoptosis 사이의 연결을 어떻게든 사용하여 이 두 경로 사이를 전환하는 것이 가능합니다.

종양 질환과의 싸움에서 자가포식의 가능성은 N. N. Blokhin 러시아 암 연구 센터의 임상의와 함께 Moscow State University 및 Karolinska Institute의 실험실에서 연구되고 있습니다. 그 아이디어는 역설적으로 보였습니다. 즉, 종양 세포에서 자가포식을 자극하는 것이 아니라 억제하는 것이었습니다. 이 경우 활성산소(ROS)가 세포에 축적되어 사멸의 시작에 더 민감해지는 것으로 알려져 있다. 우리는 이것을 실제로 테스트하려고 했고 아이디어가 작동하는지 확인했습니다. 특정 영역에서 자가포식을 억제하면 ROS가 축적되고, 이때 특정 항종양제가 작용하면 종양을 효과적으로 죽일 수 있습니다. 이 작업은 폐 선암에만 수행되었으며 다른 유형의 신생물에 대한 결과를 테스트하지 않았으며 메커니즘에 대한 우리의 이해는 작업 가설로 남아 있습니다.

"열심히 일하되 빠르게"

위의 모든 것에서 중요한 결론은 다음과 같습니다. "모든 유형의 종양을 치료하는" 마법의 약에 대해 들었을 때 이것이 허풍이라는 것을 확신할 수 있습니다. 암은 단일 원인이 없기 때문에 단일 약물로 치료할 수 없습니다. 이것은 전신 질환이며, 이에 맞서기 위해서는 시스템을 완전히 분석하여 무엇이, 어디서 제대로 작동하지 않는지 이해하는 것이 필요합니다. 복잡한 치료를 통해서만 결과를 얻을 수 있습니다. 예를 들어 ABT 199는 실제로 B 세포 림프종에 효과적이지만 종양을 완전히 죽이기 위해 다른 물질과 함께 처방됩니다. 그리고 각각의 경우에 어떤 약물을 사용해야 하는지 결정하는 것이 중요합니다.

대표적인 것이 폐암이다. 이 이름은 소세포암과 비소세포암이라는 최소 4가지 다른 질병을 결합하며, 차례로 선암종, 편평세포암 및 대세포암의 세 가지 유형으로 더 나뉩니다. 이 구분은 결코 형식적이지 않습니다. 유전 적 기반, 생화학, 병인이 완전히 다릅니다. 공통적으로 폐의 국소화 만 있습니다. 물론 동등하게 대우받을 수는 없다.

또한 치료에 대한 환자의 개별 민감성과 같은 요인을 고려해야합니다. 약 15년 ​​전, 미국에서는 Iressa(gefitinib)라고 하는 선암 및 기타 비소세포암 치료용 약물이 만들어졌습니다. 세포 배양과 동물 실험에서 좋은 결과가 나왔고, 일본에서는 폐암이 매우 흔하기 때문에 미국 식품의약국(FDA)이 그곳에서 임상 3상을 진행하기로 했습니다. 폐 선암 환자의 약 1/3이 치료에 반응하여 놀라운 성과를 거두었습니다. 그러나 FDA가 이 약을 미국에서 사용하도록 승인했을 때, 그것은 실패였습니다. 그 효과는 환자의 2%에 불과했습니다. 사실 이레사는 종양유전자로 알려진 표피성장인자 수용체 EGF의 억제제이며, 선암종에서는 이 단백질의 유전자에 돌연변이가 있을 수 있습니다. 일본에서는 이전에 알려지지 않은 특정 돌연변이가 환자의 30%에서 발생했으며 미국에서는 약 2%에서 약물이 도움이 되었습니다. 유럽 ​​연합이 현재 대규모 개인 의료 프로그램을 지원하는 것은 우연이 아닙니다. 이 프로그램은 매우 비싸지 만 그것 없이는 앞으로 나아갈 수 없습니다.

암에 대한 완전한 승리에 대해 이야기하는 것은 아직 가능하지 않지만 프로그램된 세포 사멸과 같은 "적용할 수 없는" 영역에 대한 연구 덕분에 최근 몇 년 동안 큰 성공을 거두었습니다. 따라서 고위직에 있는 유능한 사람들이 러시아 연방 보건부의 업무에 "의학의 기본 측면에 대한 연구를 포함하지 않는다"는 말을 듣는 것은 이상합니다. 근본적인 연구가 없으면 실질적인 성과도 없다. 그러나 물론 기초 과학만으로는 충분하지 않습니다. 가장 유리한 조건에서 아이디어에서 승인된 약물(심사, 최적화, 후보 선택, 모든 필요한 테스트, 임상 시험)까지의 여정은 약 10년이 걸리고 10억 달러의 비용이 듭니다. 이는 세계적인 추세이며 이에 대해 저장해서는 안 됩니다. 실수의 대가는 너무 높을 수 있습니다.

끝으로 대학원 3학년 때 들은 조언을 젊은 독자들에게 전하고 싶다. 그 해에 I.M. Sechenov 진화 생리학 및 생화학 연구소 소장인 학자 Yevgeny Mikhailovich Kreps가 레닌그라드에 거주하며 일했습니다. 그는 매우 독특하고 미친 듯이 흥미로운 사람이었습니다. 1937년에 그는 "서방의 여러 주를 위해 활동을 난파"한 혐의로 체포되어 수용소에서 몇 년을 보냈습니다. 그러나 기적이 발생했습니다. 아카데미 학자 L. A. Orbeli의 개입 후 Evgeniy Mikhailovich는 "코퍼스의 부족으로 인해"재심에서 석방되어 레닌 그라드로 돌아와 과학 연구를 계속했습니다. 나는 그에게 우리 기사를 "소련 과학 아카데미 보고서" 저널에 제출하도록 요청했습니다. Yevgeny Mikhailovich가 말했습니다. 솔직히 별 기대 안했는데 표정이 너무 가혹했다. 그런데 하루 뒤 진짜 전화가 와서 자기 집으로 초대해 세포사멸이 뭔지 설명해달라고 하더군요. 나는 최선을 다해 설명했다. Evgeny Mikhailovich는 당시에는 그러한 연구가 거의 없었음에도 불구하고 일부 신경계 질환의 병태생리가 프로그램된 세포 사멸 현상으로 설명될 수 있다는 사실을 특히 좋아했습니다. 그는 논문을 제출하는 데 동의했고, 그 논문은 저널에 성공적으로 게재되었습니다. 그리고 그는 다음과 같은 문구를 말했습니다. 한 과학자가 학자가 되거나 심지어 노벨상 수상자가 되는 데는 30~40년이 걸리고, 다른 과학자는 살아 있다면 200년이 필요할 수도 있습니다. 그러니 빨리, 그러나 부지런히 일하십시오.” 계획을 미루고 기다려야 하는 데에는 항상 이유가 있습니다. 그러나 우리에게 달려 있는 곳에서는 지연을 피해야 합니다.

세포가 스스로를 죽일 수 있는 과정을 프로그램된 세포 사멸(PCD)이라고 합니다. 이 메커니즘은 여러 종류가 있으며 다양한 유기체, 특히 다세포 유기체의 생리학에서 중요한 역할을 합니다. Apoptosis는 PCD의 가장 일반적이고 잘 연구된 형태입니다.

아폽토시스란 무엇인가

Apoptosis는 세포 자체 파괴의 통제 된 생리 학적 과정으로 막 소포 (apoptotic body)의 형성과 함께 내용물의 점진적인 파괴 및 단편화를 특징으로하며, 이는 이후에 식세포에 흡수됩니다. 이 유전적으로 통합된 메커니즘은 특정 내부 또는 외부 요인의 영향으로 활성화됩니다.

이 죽음의 변형을 사용하면 세포 내용물이 막을 넘어 염증을 일으키지 않습니다. 세포 사멸 조절의 교란은 통제되지 않은 세포 분열 또는 조직 퇴화와 같은 심각한 병리를 초래합니다.

아폽토시스는 프로그램된 세포 사멸(PCD)의 여러 형태 중 하나일 뿐이므로 이러한 개념을 식별하는 것은 잘못된 것입니다. 알려진 유형의 세포 자기 파괴에는 유사분열 재앙, 자가포식 및 계획된 괴사가 포함됩니다. PCD의 다른 메커니즘은 아직 연구되지 않았습니다.

세포 사멸의 원인

프로그램 된 세포 사멸의 메커니즘을 유발하는 이유는 자연적인 생리적 과정과 내부 결함 또는 외부 부작용에 대한 노출로 인한 병리학 적 변화 일 수 있습니다.

일반적으로 apoptosis는 세포 분열 과정의 균형을 유지하고 그 수를 조절하고 조직 재생을 촉진합니다. 이 경우 HGC의 원인은 항상성 제어 시스템의 일부인 특정 신호입니다. 세포 사멸의 도움으로 일회용 세포 또는 기능을 완수한 세포가 파괴됩니다. 따라서 감염과의 싸움이 끝난 후 백혈구, 호중구 및 기타 세포 면역 요소의 함량이 증가하면 세포 사멸로 인해 정확하게 제거됩니다.

계획된 죽음은 생식 기관의 생리적 주기의 일부입니다. Apoptosis는 난자 생성 과정에 관여하며 수정이 없을 때 난자의 죽음에도 기여합니다.

가을 낙엽은 식물계의 수명 주기에 세포 사멸이 관여하는 전형적인 예입니다. 용어 자체는 문자 그대로 "떨어지는"으로 번역되는 그리스어 단어 apoptosis에서 유래합니다.

세포 사멸은 신체의 조직이 변하고 특정 기관이 위축될 때 배 발생 및 개체 발생에서 중요한 역할을 합니다. 예를 들어 일부 포유류의 팔다리 손가락 사이의 막이 사라지거나 개구리가 변태하는 동안 꼬리가 죽습니다.

아폽토시스는 돌연변이, 노화 또는 유사분열 오류로 인한 세포의 결함 있는 변화의 축적에 의해 유발될 수 있습니다. 열악한 환경(영양소 부족, 산소 결핍) 및 바이러스, 박테리아, 독소 등에 의해 매개되는 병리학적 외부 영향이 CHC의 발병 원인이 될 수 있습니다. 또한 손상 효과가 너무 강하면 세포가 활성화되지 않습니다. 세포 사멸 메커니즘을 수행 할 시간이 있고 결과적으로 사망 병리학 적 과정의 발달 - 괴사.

세포 사멸 동안 세포의 형태 및 구조적 생화학적 변화

세포 사멸 과정은 시험관 내 조직 준비에서 현미경의 도움으로 관찰할 수 있는 일련의 형태학적 변화를 특징으로 합니다.

세포 사멸의 주요 특징은 다음과 같습니다.

• 세포 골격의 재배열;
• 세포 내용물의 압축;
• 염색질 응축;
• 핵의 분열;
• 세포 부피 감소;
• 막 윤곽의 주름;
• 세포 표면에 소포 형성,
• 소기관의 파괴.

동물에서 이러한 과정은 대식세포와 주변 조직 세포 모두에 의해 삼켜질 수 있는 세포사멸 세포의 형성으로 절정에 달합니다. 식물에서는 세포사멸체의 형성이 일어나지 않고 원형질체의 분해 후 세포벽 형태의 골격이 보존된다.

형태학적 변화 외에도 세포자멸사는 분자 수준에서 많은 재배열을 동반합니다. 염색질과 많은 단백질의 단편화를 수반하는 리파아제 및 뉴클레아제 활성이 증가합니다. cAMP의 함량이 급격히 증가하고 세포막의 구조가 변경됩니다. 식물 세포에서 거대한 액포의 형성이 관찰됩니다.

아폽토시스는 괴사와 어떻게 다릅니까?

세포 사멸과 괴사의 주요 차이점은 세포 분해의 원인에 있습니다. 첫 번째 경우 파괴의 원인은 엄격한 통제 하에 작동하고 ATP 에너지 소비를 요구하는 세포 자체의 분자 도구입니다. 괴사로 인해 외부 손상 영향으로 인해 수동적 인 생명 정지가 발생합니다.

아폽토시스는 주변 세포에 해를 끼치지 않도록 설계된 자연적인 생리학적 과정입니다. 괴사는 치명적인 부상으로 인해 통제되지 않는 병리학 적 현상입니다. 따라서 세포 사멸과 괴사의 메커니즘, 형태 및 결과가 여러면에서 반대되는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 그러나 공통된 기능도 있습니다.

손상의 경우 세포는 괴사 발달을 방지하기 위한 목적을 포함하여 예정된 죽음의 메커니즘을 촉발합니다. 그러나 최근 연구에 따르면 PCD라고도 하는 또 다른 비병리학적 형태의 괴사가 있습니다.

세포 사멸의 생물학적 중요성

세포 사멸이 세포 사멸로 이어진다는 사실에도 불구하고 전체 유기체의 정상적인 기능을 유지하는 역할은 매우 큽니다. PCG의 메커니즘으로 인해 다음과 같은 생리 기능이 수행됩니다.

• 세포 증식과 사멸 사이의 균형 유지;
• 조직 및 기관의 재생;
• 결함이 있는 "오래된" 세포 제거;
• 병원성 괴사의 발달에 대한 보호;
• 배 발생 및 개체 발생 동안 조직 및 기관의 변화;
• 기능을 수행한 불필요한 요소 제거;
• 신체에 원치 않거나 위험한 세포 제거 (돌연변이, 종양, 바이러스에 감염된);
• 감염의 발병을 예방합니다.

따라서 apoptosis는 세포 조직의 항상성을 유지하는 방법 중 하나입니다.

세포 사멸의 단계

세포 사멸 동안 세포에 일어나는 일은 서로 다른 효소 사이의 복잡한 분자 상호 작용 사슬의 결과입니다. 일부 단백질이 다른 단백질을 활성화하면 반응이 연쇄적으로 진행되어 죽음 시나리오의 점진적인 발전에 기여합니다. 이 프로세스는 여러 단계로 나눌 수 있습니다.

1. 유도.
2. proapoptotic 단백질의 활성화.
3. 카스파제 활성화.
4. 세포 소기관의 파괴 및 구조 조정.
5. apoptocytes의 형성.
6. 식균 작용을 위한 세포 조각의 준비.

각 단계를 시작, 실행 및 제어하는 ​​데 필요한 모든 구성 요소의 합성은 유전적으로 기반하므로 세포 사멸을 프로그램된 세포 사멸이라고 합니다. 이 과정의 활성화는 다양한 PCG 억제제를 포함한 규제 시스템의 엄격한 통제하에 있습니다.

세포 사멸의 분자 메커니즘

아폽토시스의 발달은 유도와 효과기의 두 분자 시스템의 결합된 작용에 의해 결정됩니다. 첫 번째 블록은 ZGK의 통제된 발사를 담당합니다. 이것은 소위 사멸 수용체, Cys-Asp-프로테아제(카스파제), 다수의 미토콘드리아 성분 및 세포자멸사 단백질을 포함합니다. 유도 단계의 모든 요소는 유발인자(유도에 참여)와 사망 신호 전달을 제공하는 조절자로 나눌 수 있습니다.

이펙터 시스템은 세포 구성요소의 분해 및 재배열을 보장하는 분자 도구로 구성됩니다. 첫 번째 단계와 두 번째 단계 사이의 전환은 단백질 분해 카스파제 캐스케이드 단계에서 발생합니다. 세포 사멸이 apoptosis 동안 발생하는 것은 이펙터 블록의 구성 요소 때문입니다.

아폽토시스 인자

세포자멸사 동안 구조적 형태학적 및 생화학적 변화는 특정 세트의 특수화된 세포 도구에 의해 수행되며, 그 중 가장 중요한 것은 카스파제, 뉴클레아제 및 막 변형제입니다.

카스파제는 아스파라긴 잔기에서 펩티드 결합을 절단하여 단백질을 큰 펩티드로 단편화하는 효소 그룹입니다. 세포 사멸이 시작되기 전에 억제제로 인해 비활성 상태로 세포에 존재합니다. 카스파제의 주요 표적은 핵 단백질입니다.

뉴클레아제는 DNA 분자 절단을 담당합니다. 세포 사멸의 발달에서 특히 중요한 것은 활성 엔도뉴클레아제 CAD이며, 이는 링커 서열 영역에서 염색질 영역을 파괴합니다. 결과적으로 120-180 뉴클레오티드 쌍 길이의 단편이 형성됩니다. 단백질 분해 카스파제 및 뉴클레아제의 복잡한 효과는 핵의 변형 및 단편화를 초래합니다.

세포막 수정자 - 이중 지질 층의 비대칭을 위반하여 이를 식세포의 표적으로 바꿉니다.

세포 사멸 발달의 핵심 역할은 카스파아제에 속하며, 이는 점차적으로 분해 및 형태학적 재배열의 모든 후속 메커니즘을 활성화합니다.

세포 사멸에서 카스파제의 역할

카스파제 계열에는 14개의 단백질이 포함됩니다. 그들 중 일부는 세포 사멸에 관여하지 않는 반면, 나머지는 2개의 그룹으로 나뉩니다: 개시(2, 8, 9, 10, 12) 및 효과기(3, 6 및 7), 그렇지 않으면 2차 카스파제라고 합니다. 이 모든 단백질은 전구체로 합성됩니다 - 프로카스파제는 단백질 분해 절단에 의해 활성화되며, 그 핵심은 N 말단 도메인의 분리와 나머지 분자를 두 부분으로 분리하는 것이며, 이는 후속적으로 이량체와 사량체로 연결됩니다.

개시제 카스파제는 다양한 필수 세포 단백질에 대한 단백질 분해 활성을 나타내는 효과기 그룹을 활성화하는 데 필요합니다. 2차 카스파제 기질에는 다음이 포함됩니다.

• DNA 복구 효소;
• p-53 단백질 억제제;
• 폴리-(ADP-리보스) 폴리머라제;
• DNase DFF 억제제(이 단백질의 파괴는 CAD 엔도뉴클레아제의 활성화로 이어진다) 등

이펙터 카스파제의 총 표적 수는 60개 이상의 단백질을 포함합니다.

세포 사멸의 억제는 개시제 프로카스파제의 활성화 단계에서 여전히 가능합니다. 이펙터 카스파제가 작용하면 그 과정은 되돌릴 수 없게 됩니다.

아폽토시스 활성화 경로

세포 사멸을 시작하는 신호의 전달은 수용체(또는 외부) 및 미토콘드리아의 두 가지 방식으로 수행될 수 있습니다. 첫 번째 경우, 이 과정은 T-킬러 표면에 위치한 TNF 계열의 단백질 또는 Fas 리간드인 외부 신호를 인지하는 특정 사멸 수용체를 통해 활성화됩니다.

수용체는 2개의 기능적 도메인을 포함합니다: 막횡단 도메인(리간드에 결합하도록 설계됨) 및 세포 내부에 배향된 "죽음 도메인"이 세포자멸사를 유도합니다. 수용체 경로의 메커니즘은 개시제 카스파제 8 또는 10을 활성화하는 DISC 복합체의 형성을 기반으로 합니다.

조립은 세포내 어댑터 단백질과 사멸 도메인의 상호작용으로 시작되며, 이는 차례로 개시제 프로카스파제에 결합합니다. 복합체의 일부로 후자는 기능적으로 활성인 카스파제로 전환되고 추가 세포자멸사 캐스케이드를 유발합니다.

내부 경로의 메커니즘은 특정 미토콘드리아 단백질에 의한 단백질 분해 캐스케이드의 활성화를 기반으로 하며, 이 단백질의 방출은 세포 내 신호에 의해 제어됩니다. 세포 소기관의 구성 요소의 방출은 거대한 기공의 형성을 통해 수행됩니다.

발사의 특별한 역할은 시토크롬 c에 속합니다. 일단 세포질에 들어가면 전기수송 사슬의 이 구성요소는 Apaf1 단백질(아폽토시스 프로테아제 활성화 인자)에 결합하여 후자의 활성화를 유도합니다. 그런 다음 Apaf1은 캐스케이드 메커니즘에 의해 세포자멸사를 유발하는 개시제 프로카스파제 9에 의해 결합됩니다.

내부 경로는 미토콘드리아의 막간 성분이 세포질로 방출되는 것을 조절하는 Bcl12 계열의 특별한 단백질 그룹에 의해 제어됩니다. 이 제품군은 proapoptotic 및 antiapoptotic 단백질을 모두 포함하며 이들 사이의 균형은 프로세스가 시작되는지 여부를 결정합니다.

미토콘드리아 메커니즘에 의한 세포자멸사를 유발하는 강력한 요인 중 하나는 활성산소입니다. 또 다른 중요한 유도 인자는 DNA 손상이 있을 때 미토콘드리아 경로를 활성화하는 p53 단백질입니다.

때때로 세포 사멸의 촉발은 외부 및 내부 경로의 두 가지 경로를 동시에 결합합니다. 후자는 일반적으로 수용체 활성화를 향상시키는 역할을 합니다.

다세포 생물이 출현하는 과정에서 적절한 성장과 발달을 조절하는 메커니즘이 필요했는데, 그러한 조절자 중 하나가 세포 사멸입니다.

아폽토시스는 세포 크기의 감소, 염색질의 단편화 및 응축, 세포 내용물이 환경으로 누출되지 않고 막(외부 및 세포질)이 두꺼워지는 프로그램된 세포 사멸의 한 형태입니다.

프로세스는 2단계로 진행됩니다.

1. 첫 번째 단계는 잠재성이라고 하며 세포자멸사 신호의 전도를 기반으로 합니다. 즉, "문제 해결 단계"입니다. 자극 작용의 성격에 따라 두 가지 유형으로 나눌 수 있습니다.

a) 독소, 방사선 및 기타 요인에 대한 노출을 통한 DNA 손상

b) "세포 사멸 영역"(RCD) 수용체의 활성화.

"세포 사멸 영역"은 세포 사멸을 활성화하는 자극을 감지하는 모든 세포의 막에 있는 수용체입니다. 활성화된 수용체의 수가 증가하면 생리학적으로 죽어가는 세포의 수도 증가합니다. 가장 많이 연구된 RCC에는 CD95(Fas, Apo1), TNFR1(p55, CD120a) 및 CAR1, D3, DR4, DR5 등이 있습니다. 이 과정에는 DNA 손상이 동반되지 않습니다.

2. 두 번째 단계는 세포 미세 구조의 파괴가 발생하기 때문에 "효과기"라고 합니다. 이펙터 단계의 주요 수행자는 엔도뉴클레아제, 시스테인 프로테아제(카스파아제), 리소좀 및 세린 프로테아제입니다.

Farber E.(1994)는 프로그램된 세포 사멸(PCD)의 분류를 제안했습니다.

프로그램된 발달 세포 사멸은 정상적인 세포 발달 및/또는 변태 중에 발생하는 사멸입니다.

장기 및 조직에 대한 외인성 및 내인성 손상의 결과로 증식성 조직이 파괴되는 동안 성숙한 유기체의 분화된 세포의 프로그래밍된 생리학적 죽음. 세포 구성을 복원해야 할 때 나타납니다.

다양한 기원의 병원체 작용 후 프로그래밍된 생화학적 세포 사멸. 이러한 유형의 죽음은 손상 인자에 대한 유기체의 반응(능동적 또는 수동적)이기 때문에 생리학적이지 않습니다.

모든 형태의 MCG는 유전적으로 결정된 세포 사멸 프로그램을 기반으로 합니다. 이것은 세포 수준에서 이 프로그램을 기반으로 하는 많은 유전자의 관여와 이 과정을 제어하는 ​​특정 유전자의 존재에 의해 확인됩니다.

세포자멸사에는 여러 조절자가 있으며 그 중 하나는 사이토카인의 참여로 발생합니다. 사이토카인은 표적 세포의 특정 수용체에 결합하여 분화 및 증식을 조절하는 단백질입니다. 세포 사멸 과정은 특정 수용체가 리간드인 세포외 사멸 단백질(TNF-a, FasL, TRAIL, Apo-3L)에 접근할 때 촉발됩니다. 가장 많이 연구된 것은 특정 APO1/CD95/Fas 세포 수용체와 상호작용할 때 일반적으로 활성화된 T-림프구 및 NK-세포에 부착되는 FasL 리간드입니다. 고환과 눈의 조직에서 FasL은 자체 세포에 대한 자가면역 손상으로부터 보호합니다. 작용 원리는 특정 프로테아제인 카스파아제 8을 활성화하는 것이며, 이는 차례로 MCG 과정을 시작합니다. 대체 경로는 Bcl-2 계열의 단백질이 참여하여 세포자멸사를 활성화하는 미토콘드리아 경로입니다. 이 세포 사멸 경로는 DNA 손상 또는 세포에 대한 독성 물질의 작용으로 시작됩니다. 이 경로의 핵심 이벤트는 외부 미토콘드리아 막의 투과성의 증가이며, 이는 세포에서 세포자멸사 유도 단백질(사이토크롬 C, 프로카스파제 -2, -3, -9, AIF(아폽토시스 유도 인자))의 방출을 특징으로 합니다. 미토콘드리아 막의 파열 또는 미토콘드리아 외막의 고투과성 채널 열기로 인해 세포질로 막간 공간이 발생합니다.

DNA 손상에 대한 가장 중요한 "수용체"는 p53 단백질인 소위 "게놈의 수호자"입니다. 일반적으로 이 단백질은 비활성 상태이며 저산소증, 종양유전자의 활성화, DNA 손상 또는 다른 세포독성 물질에 대한 노출로 인해 활성화됩니다. 종양의 50% 발달의 원인이 p53 유전자의 돌연변이이기 때문에 MCG 과정에서 유전자의 역할은 매우 중요합니다. Apoptosis는 다음과 같은 여러 방식으로 p53 단백질에 의해 조절됩니다. Bax 또는 Bid 유전자의 활성화; 미토콘드리아에서 시토크롬 C의 방출로 이어지는 과산화로 이어지는 자유 형태의 산소 형성 활성화; Fas mRNA 유도, 뿐만 아니라 골지체로부터 세포 표면으로의 Fa 방출; APAF-1 형성 자극; 카스파제 6 발현의 자극; p53 유전자 자체의 분자 일부가 미토콘드리아로 전환된 후 시토크롬 C가 방출됩니다.

apoptosis의 필수적인 기전은 Bcl-2 family의 proapoptotic compound의 합성과 활성화이다. Bcl-2 계열의 단백질은 B세포 림프종에서 처음으로 종양유전자로 기술되어 종양 세포의 생존을 증가시켜 종양 클론을 형성하게 되었습니다. . 현재 Bcl-2 계열은 유사한 형태학적 구성을 가진 단백질 그룹을 포함하며 세포자멸사 유도제와 세포자멸사 억제제의 두 그룹으로 나뉩니다. 세포 사멸에 대한 결정은 활성 억제인자 또는 세포자멸사 촉진자의 상대적 우세에 기초하여 이루어집니다. 작용 기전은 Bcl-2 계열의 proapoptotic protein의 작용을 기반으로 하며, 생리학적 채널(Ca2+, O2, Na+/K+의 경우) 대신 일시적인 메가채널을 형성하며, 이를 통해 시토크롬 C 및 기타 세포자멸 인자가 흐르기 시작합니다. . caspase 9가 활성화되는 apoptosome 형성에는 Cytochrome C가 필요합니다.

Apaf-1 복합체를 통해 caspase 9를 활성화하는 또 다른 스트레스가 많은 세포자멸 경로가 있습니다(세포자멸사 프로테아제 활성화 인자). 손상된 미토콘드리아와 ATP로부터 시토크롬 C에 의해 유도된 Apaf-1의 구조적 변화는 공통 도메인을 통해 카스파제 9 전구 인자의 모집을 허용합니다. Apoptosome의 Caspase 9는 차례로 강렬한 단백질 분해를 시작하고 염색질을 파괴하는 바인딩된 DNase를 방출하는 이펙터 K(3,7)의 활성화를 유발합니다. 특히 주목할만한 것은 미토콘드리아 경로와 사멸 수용체 경로(K8 노출)의 두 가지 세포자멸사 경로를 연결하는 Bid 단백질의 역할입니다.

현재, 세포 사멸 과정에 대한 연구는 의학에서 큰 관심을 받고 있습니다. 생리적 죽음 과정의 위반은 종양 및자가 면역 질환을 포함한 병리학 적 상태의 발달에 중요한 역할을합니다.

현재, 증가된 세포자멸사와 관련된 많은 질병이 알려져 있습니다: 여포성 림프종, 여성 및 남성의 생식계 암(난소, 전립선), 사구체신염, 바이러스 감염(아데노바이러스, 헤르페스 바이러스, 폭스바이러스). 아폽토시스 억제와 관련된 질병: AIDS, 신경퇴행성 질환(알츠하이머병, 파킨슨병), 독성 간 질환, 소뇌 변성 등

세포자살의 기전에 대한 연구는 우리에게 특정 질병과 그 진행 과정에 대한 아이디어를 제공합니다. 우리는 이미 이 지식을 다양한 발병 단계(교정 및 조절)에서 질병을 예방하는 데 사용할 수 있습니다.

Apoptosis는 모든 살아있는 유기체의 개체 발생에서 매우 중요한 과정입니다. 이 과정을 통해 내부 항상성을 유지하고 신체의 적절한 성장과 발달을 제어할 수 있습니다. 우리 몸의 세포 사멸 메커니즘 없이는 혼돈, 많은 유전적 변화, 무작위 세포 분열이 있을 것입니다.

서지:

1. 블라디미르스카야 E.B. 세포 사멸의 메커니즘 / E.B. Vladimirskaya // 혈액학 및 transfusiology. - 2002. - T.47, 2번, - S. 35 - 40.

2. 로빈슨 M.V. 면역계 세포의 아폽토시스 / M.V. Robinson, M.A. Trufakin// 현대 생물학의 성공. - 1991. -V.3호. 2. - S. 246 - 259.

3. 아담스 J.M. 죽어가는 방법: 세포자멸사에 대한 여러 경로 / J.M. Adams // 유전자와 발달/ - 2003. - N 17. - P. 2481 - 2495.

4. Itoh K. 류마티스 활액 섬유아세포의 Fas 매개 세포자멸사에서 미토콘드리아와 p53의 중심 역할 / K. Itoh, H. Hase, H. Kojima et al. // 류마티스학. - 2004. - N 43. - P.277-285.

5.& Newton K. Caspases는 세포 사멸뿐만 아니라 면역 체계의 세포에서 항원 유도 활성화 신호를 보냅니다. / K. Newton, A. Strasser// Genes and Development. - 2003. - Vol.17, N7. – P.819 – 825.

또는 종양 세포의 예정된 세포 사멸을 피하는 것이 악성 표현형의 가장 중요한 특성입니다.

일반적으로 세포 사멸 프로그램은 신체의 모든 세포에 잠복 형태로 존재합니다. 왜냐하면 세포주기가 진행되는 동안 다양한 요인의 영향으로 신체에서 DNA 손상이 지속적으로 발생한다는 것이 매우 분명하기 때문입니다. 돌연변이가 발생합니다.

인체는 일생 동안 10 16 세포 분열이 일어나는 것으로 알려져 있습니다. 자발적 돌연변이는 세포 주기당 유전자당 10 6 의 빈도로 발생합니다.

따라서 사람의 일생 동안 각 유전자는 약 100억 번(10 16 x 10 6 \u003d 10 10) 돌연변이될 수 있으며 최대 1백만 개의 체세포 돌연변이가 신체에서 매일 발생합니다.

그리고 그 중 의심의 여지없이 암으로 이어질 수 있습니다. 이러한 관점에서 암의 문제는 발생 원인이 아니라 발생 빈도가 낮은 이유입니다.

그리고 암은 발암 인자의 지속적인 영향에도 불구하고 비교적 드물게 신체가 세포의 정상적인 유전자형을 유지하는 것을 목표로 하는 방어 기제를 가지고 있기 때문에 발생합니다. 특정 유전적 손상이 있는 세포의 운명은 다를 수 있습니다.

돌연변이된 세포 중 일부는 게놈의 치명적인 손상으로 인해 죽고, 일부는 회복되고, 일부는 세포사멸을 통해 신체 자체에 의해 파괴되며, 최종적으로 일부 돌연변이된 세포는 생존하여 번식 과정에서 잠재적으로 발암성 돌연변이 및 암 발병의 축적 원인.

일반적으로 세포의 유전 기금은 취약함에도 불구하고 강력한 효소 장치에 의해 보호되며, 이는 종종 돌연변이 및 변경된 DNA 섹션의 인식 및 복원을 보장합니다.

DNA 복구는 엔도-뉴클레아제 및 엑소뉴클레아제의 도움으로 돌연변이된 뉴클레오티드를 "절단"하고, DNA 중합효소가 참여하여 정상 DNA 영역을 합성하고, 리가아제 효소의 작용 하에 복원된 영역을 DNA 사슬에 통합하는 것으로 구성됩니다. 따라서 손상된 가닥의 원래 유전적으로 프로그래밍된 뉴클레오티드 서열이 재생성됩니다(그림 3.12).

그림 3.12. DNA 손상 및 돌연변이 형성 시 복구 계획 [Novik A.L., 2004].

복구 시스템의 활성이 불충분하고 DNA 손상이 지속되면 이러한 세포에서 프로그램된 세포 사멸이 유도되어 악성 형질전환이 가능한 돌연변이 세포를 포함하여 파괴를 초래합니다.

Apoptosis (그리스 apoptosis에서 - fall off) - 프로그램 된 세포 사멸 또는 "자가 파괴의 결과로 인한 세포 사멸"- 활동적이고 유전적으로 제어되는 과정. 이 용어는 Kerr J. et al.에 의해 제안되었습니다. (1972) 세포 수의 증가를 제공하는 유사분열과 대조적으로 생리학적 사멸 동안 세포에서 발생하고 세포 수의 감소로 이어지는 변화를 언급하기 위해.

세포 사멸의 생물학적 중요성

신체에서는 시간 단위로 수백만 개의 세포가 순환을 완료하고 "생명"을 수행합니다. 신체의 "막힘"이 기능을 수행할 시간이 있는 "사용된", "닳은" 세포를 방지하기 위해 진화 과정에서 제거를 위한 특별한 메커니즘인 세포자멸사가 개발되었습니다.

자기 파괴(아폽토시스)를 유발하는 능력은 증식(유사분열)과 죽음 사이의 특정 균형을 유지함으로써 조직 항상성을 유지하기 위한 세포의 필수 속성입니다.

Apoptosis는 배 발생, 특히 기관 및 골격 형성 중 중배엽 조직의 양 조절에서 매우 중요한 역할을 합니다. 면역 세포에 의한 외래 세포의 파괴는 또한 세포 사멸 메커니즘을 기반으로 합니다.

세포 사멸에 의한 세포 사멸은 많은 생리학적 과정에서 발생합니다: 장기(흉선)의 노화, 위축(거세 후 전립선), 증식의 퇴행, 난소와 고환의 정상적인 기능, 그리고 마지막으로 돌연변이체의 파괴 세포.

아폽토시스 활성화 메커니즘

생리적 - 특수 킬러 사이토카인의 활성화, 호르몬 상태의 변화(자궁내막의 주기적 변화 등), 비생리적 - 세포 내 손상 또는 불리한 조건(성장 인자 부족, DNA 손상, 저산소증 등) .

아폽토시스 활성화 메커니즘에는 두 가지 주요 단계가 있습니다. 유도 단계(의사 결정)와 실행 단계(문장 실행)입니다. 첫 번째 단계에서 apoptosis 센서 시스템은 세포 내 및 외 환경의 표준 편차를 모니터링하고 세포의 추가 운명을 결정합니다.

센서 부류는 생존 또는 사망 신호에 결합하는 세포 표면 수용체입니다. 다양한 사이토카인이 그러한 신호로 작용합니다.

이상이 감지되면(예: DNA 손상, 성장 인자 부족, 저산소증 등), 세포자멸사의 두 번째 단계는 감각 조절 장치인 문장 실행에 의해 촉발됩니다. 그것은 시스테인 프로테이나제 계열의 카스파제 + 효소(소위 실행 카스파제)의 활성화로 시작됩니다.

카스파제 활성화에는 근본적으로 다른 두 가지 경로가 있습니다. 그 중 하나는 TNF(종양 괴사 인자) 그룹의 특정 킬러 사이토카인이 해당 수용체(Fas, 가장 많이 연구됨)로 전달되는 활성 사망 신호에 대한 반응으로 촉발됩니다.

활성화된 사멸 수용체에 의해 유발되는 세포자멸사는 지시적 세포자멸사라고 합니다. 카스파제 활성화의 두 번째 경로에서 미토콘드리아, 미토콘드리아 세포자멸사가 중요한 역할을 합니다.

동시에 다양한 손상 효과로 인해 미토콘드리아 막의 투과성이 증가하고 미토콘드리아 단백질(주로 시토크롬 C)이 세포질로 방출되어 해당 캐스케이드 반응을 통해 카스파제를 활성화합니다.

사이토크롬 C에 대한 미토콘드리아 막의 투과성 조절에서 핵심 역할은 proapoptotic 또는 antiapoptotic 활성을 갖는 bcl-2 계열의 단백질에 의해 수행됩니다.

따라서 인간 세포에는 손상에 대한 반응으로 세포 사멸을 유발하는 두 가지 메커니즘이 있습니다. 사멸 수용체에 의해 유발되는 유익하고 막 투과성 증가로 인한 미토콘드리아입니다. 그들 사이에는 상호 규제가있어 최종 효과를보다 안정적으로 달성 할 수 있습니다.

결과적으로, 어떤 방식으로든 활성화된 카스파제는 세포의 주요 구조 구성요소를 단백질 분해적으로 절단하여 DNA 단편화 및 세포 파괴를 유발합니다. 이 경우 세포질 및 핵 골격이 파괴되고 염색체가 분해되고 핵이 단편화되지만 세포막은 깨지지 않습니다.

따라서 이러한 세포는 식세포 및 인접 세포에 의해 이용될 수 있으며, 이들의 대량 사멸조차도 병리학적 과정으로 이어지지 않는다. 단백질 분해 과정은 30-120분 동안 지속되며, 그 후 오그라든 세포는 대식세포에 흡수되고 일반적으로 24시간 이내에 사라집니다(그림 3.13).

쌀. 3.13. 대식세포에 의한 세포자멸사 세포의 식균작용 [Filchenkov A.A., Stoyka R.S., 1999]. 1 - 조각난 코어; 2 - 세포질 조각(아폽토시스 소체): 3 - 대식세포에 의해 포획된 아폽토시스 세포의 조각.

apoptosis의 임무는 내용물이 세포 외 환경으로 들어가 염증 과정을 일으킬 때까지 세포 조각을 활용하는 것입니다. karyopyknosis(핵의 수축), karyorrhexis(핵을 부분으로 분해), condensation(압축) 등의 형태로 apoptotic cell death의 외부적 형태학적 징후는 오래전부터 알려져 왔으며, 최근에야 비로소 이것이 세포자멸사의 특정한 징후인 것으로 밝혀졌다. 세포 사멸을 겪은 세포 주변에서는 염증 과정이 일어나지 않습니다.

세포 사멸 유형에 따른 세포 사멸은 신체의 또 다른 형태의 세포 사멸인 괴사와 구별되어야 합니다. 괴사는 비 생리적 인자에 의해 시작되는 반면 세포 사멸은 생리적 및 비 생리적 인자에 의해 시작됩니다. 괴사와 달리 세포사멸은 병리학적으로 변형된 조직뿐만 아니라 정상 조직에서도 발생한다.

괴사는 세포가 극단적인 요인에 노출되었을 때 발생하므로 병적 사망이라고 할 수 있습니다. 괴사에서 치명적인 세포 손상에 대한 반응으로 형태학적 변화는 거의 항상 원형질막 손상으로 시작되며, 이는 세포자멸사 동안 발생하지 않습니다.

막의 파열로 인해 물 분자와 이온이 세포 외 공간에서 세포로 들어가 구조가 부풀어 오릅니다. 동시에 세포질 (리소좀 효소 포함)의 내용물이 세포 외 공간으로 들어가면 조직 손상과 세포 사멸 중에 발생하지 않는 뚜렷한 염증 과정이 발생합니다.

또한 단일 세포는 세포 사멸 중에 죽고 그 그룹은 괴사 중에 죽습니다. 괴사와 비교하여 아폽토시스에 의한 세포 파괴는 조직 손상을 최소화합니다. 이러한 프로세스 사이에는 다른 차이점이 있습니다. 그림 3.14는 두 가지 형태의 세포 사멸을 개략적으로 보여줍니다.

쌀. 3.14. 두 가지 형태의 세포 사멸에 대한 도식적 표현[Wyllle A. et al., 1998에 따름].

다른 생리학적 과정과 마찬가지로 세포자멸사는 많은 유전자에 의해 조절됩니다. apoptosis 프로그램을 유발하는 핵심 역할은 p53 supercopy 유전자에 속합니다. 그 중요성 때문에 p53은 20세기의 유전자라고 불려왔습니다. p53은 유전 장치의 안정성을 유지하고 세포 주기를 조절합니다.

일반적으로 DNA 구조가 손상되거나 다른 형태의 유전독성 스트레스가 있는 경우 p53이 빠르게 활성화됩니다. 그것의 단백질은 DNA 복제와 유사분열이 시작될 때까지 G1 단계에서 세포 주기를 차단하고 DNA 복구 과정을 시작하고 참여합니다. 이것은 세포가 DNA의 손상된 부분을 복구하도록 하여 돌연변이 세포의 출현을 방지합니다.

돌이킬 수 없는 심각한 손상에서 p53은 세포자멸사 프로그램을 유발하여 병리학적 증식을 방지합니다. p53 의존성 세포자멸사는 손상된 세포뿐만 아니라 조절되지 않은 증식 자극이 관찰되는 세포도 신체에서 제거한다는 점을 강조하는 것이 중요합니다.

p53이 돌연변이되면 비활성화되고 세포자멸사 캐스케이드(apoptotic cascade)를 촉발하는 것을 중단하여 손상된 DNA를 가진 세포가 유사분열 동안 생존할 수 있게 하며, 이는 차례로 종양 변형을 겪은 세포의 생존으로 이어집니다(그림 3.15).

쌀. 3.15. p53 항종양유전자의 조절 효과. 유전자 손상은 병리학적 세포 증식을 위한 조건을 만듭니다.

나이가 들수록 신생물의 빈도가 증가하는 것은 세포 게놈의 돌연변이 축적이 아니라 DNA 복구 시스템의 노화 관련 장애와 관련이 있다고 가정합니다.

당연히, 세포자멸사는 강력한 항종양 방어로 간주됩니다. 이 과정의 억제는 정상 세포가 암세포로 변하는 것을 크게 촉진하는데, 이는 다양한 돌연변이가 세포 사멸이 불가능한 세포에 쉽게 축적되기 때문입니다.

이러한 돌연변이 세포는 DNA 손상에도 불구하고 계속해서 활발하게 증식할 것입니다. 임계 수의 돌연변이가 축적되면 필연적으로 신생 세포가 나타나고 악성 종양이 형성됩니다 (그림 3.16).

쌀. 3.16. 종양 발생 동안 세포의 증식(P) 및 세포 사멸(A) 과정 위반[Filchenkov A.A., Stoyka R.S., 1999].

아폽토시스에 대한 획득된 내성은 전부는 아니지만 대부분의 종양 클론의 특징입니다. 아폽토시스를 피하면 신생물 세포의 생존력이 극적으로 증가하여 항종양 면역 인자 및 치료 효과에 덜 민감합니다. 종양 세포는 다양한 방식으로 세포자멸사에 대한 저항성을 획득합니다.

현재까지 세포 표면에서 Fas 사멸 수용체의 발현이 소실되면 세포자멸사 유도가 감소할 수 있다는 것이 확인되었습니다. 미토콘드리아에 대한 세포자멸사 신호 전도 장애 및 시토크롬 C에 대한 미토콘드리아 막 투과성 억제; 활성화 차단 및/또는 caspases 실행 수명의 급격한 감소.

분명히, 세포 사멸을 켜는 단백질과 함께 그것을 방지하는 단백질이 있으며 둘 사이에는 미묘한 균형이 있습니다. 세포사멸을 촉진하는 유전자는 억제 유전자(p53, BAX, PML 등 제외)입니다. 이 보호 메커니즘의 작업을 차단하는 유전자 - 원종양 유전자(BCL1, BCL2 등).

후자는 활성화되면 세포 사멸 활성을 중화시키고 끊임없이 증식하는 돌연변이 세포 클론의 출현을 급격히 증가시키고 결과적으로 악성 종양의 후속 발달 가능성을 증가시킵니다.

BCL 그룹과 p53의 다양한 형태의 종양 단백질 수의 비율이 세포 삶과 죽음의 가변 저항을 결정하는 것으로 믿어집니다. 이와 관련하여, apoptosis의 메커니즘이 존재하기 때문에 유기체의 불멸을 달성하는 것은 근본적으로 불가능하다는 점에 유의해야 합니다.

시간이 지남에 따라 장기 세포의 위축, 신체의 중요한 활동 조절자가 발생하고 일반적인 이름으로 통합되는 여러 질병이 발생합니다.

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세포자멸사(그리스어에서. 세포자멸사-떨어짐)은 일련의 특징적인 세포 학적 징후 (아폽토시스 마커) 및 분자 과정을 수반하는 프로그램 된 세포 사멸 현상입니다. 이 용어는 A. Kerr et al.(Kerretal, 1972)에 의해 소개되었습니다. apoptosis와 apoptosis의 주요 차이점 회저첫 번째는 세포 제거 과정에서 일련의 특징적인 반응을 동반하고 괴사는 계획되지 않은 사건의 결과이며 자발적으로 발생한다는 것입니다(Harmonet., 1998)(그림 1).

쌀. 하나. Donetsk State Medical University의 특수 현미경 실험실에서 제안한 세포 사멸 및 괴사 중 미세 구조 세포 변화의 계획

apoptosis 동안 프로세스의 특징적인 캐스케이드에는 (a) 염색질 응축, (b) 핵의 파괴, (c) 원형질막의 팽창, (d) 별개의 apoptotic body(AbT)의 형성과 함께 세포 분열이 포함됩니다. Apoptosis는 외부 영향(예: 독극물)과 "죽음 유전자"의 활성화를 포함한 세포 내 신호 모두에 의해 유발될 수 있습니다. 이 경우 apoptosis의 메커니즘은 프로그래밍될 수 있을 뿐만 아니라 자발적일 수도 있습니다(Filchenkov and Stoika, 1999).

Apoptosis는 분명히 진핵생물의 다세포 유기체의 출현과 함께 진화에서 나타났습니다. 세포는 분열, 성장, 분화 및 죽음과 같은 생애주기의 여러 단계에서 상호 작용합니다. (프로그램된?) 세포 사멸의 분자 메커니즘에 대한 연구는 최근 몇 년 동안 생물학에서 가장 어렵고 시급한 문제 중 하나가 되었습니다.

아폽토시스 문제는 현재 다양한 과학 분야의 전문가들에게 큰 관심거리입니다. 세포자살의 활성화는 AIDS, 운동기구의 질병, 신경계, 윌슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 허친슨병의 경과를 설명합니다. 조로증, 조기 노화). 아마도 세포는 뇌허혈과 뇌졸중뿐만 아니라 빈혈 동안 세포자멸사 메커니즘에 의해 죽습니다(Belushkina and Beletsky, 2004).

건강한 신체에서 세포는 일반적으로 다양한 과정에서 아폽토시스에 의해 제거됩니다. 예를 들어, 신체의 성장과 발달 중에. 중추 신경계의 발달 과정에서 필요한 것보다 더 많은 뉴런이 형성되고 과도한 뉴런은 제거됩니다. Apoptosis는 또한 면역 반응의 구현에 필요합니다. 방어 기제 중 하나는 외래 미생물이 침입할 때 항체를 생성하는 림프구 수의 현저한 증가를 포함합니다. 이러한 미생물이 파괴된 후 이러한 특정 결합 조직 세포의 대부분이 파괴됩니다. 따라서 원치 않는 세포를 제거하는 메커니즘은 유기체의 생존에 필요합니다.

이 메커니즘은 또한 다음의 작용으로 세포 위축 중에도 작동합니다. 사이토카인(종양 괴사 인자), 바이러스 성 질환 (예 : 후천성 면역 결핍 증후군 - AIDS), 신경 퇴행성 질환. apoptosis가 부족하면 암및 기타 종양 그것의 과잉은 세포 손실로 이어집니다. 어린 나이에 apoptosis가 유리하고 미래에는 노화 과정에 관여합니다.

괴사와 구별되는 세포 사멸의 일부 징후가 확인되었습니다.

• 포스파티딜세린세포질 막의 내부 층에서 외부로 이동합니다.
• 시토크롬 c 미토콘드리아의 막간 공간에서 세포질로 들어갑니다. 활성화된다 시스테인 단백질 분해 효소 (카스파제);
• 교육이 증가하고 있다 활성산소종(AFK); 세포질막주름지고, 세포 부피감소하다;
• 스레드 핵 DNA internucleosomal 지역에서 파열 염색질핵 주변부에서 응축되어 헤어지다부품으로;
• 세포가 쪼개져 소포세포 내 콘텐츠로 세포 사멸체). 괴사와 대조적으로 apoptosis의 경우 수축에도 불구하고 세포질 막의 완전성은 과정의 후반까지 유지됩니다.

세포자멸사 동안 관찰된 몇 가지 분자 과정이 확인되었습니다.

1) 행동 사 2 + 그리고 아연 2 + (메인 무기 메신저그리고 호르몬, 각각) 서로 적대적인 성격을 가지고,

2) 세포 사멸 세포의 막 단백질 변화,

3) 세포자멸사를 위한 다양한 신호 전달 경로의 활성화.

세포 사멸 동안 막이 변화하며 특히 당단백질과 당지질이 손실됩니다. 시알산, 그리고 세포 표면에 있는 수용체의 양이 증가합니다. 비트로넥틴그리고 위에서 언급했듯이, 포스파티딜세린대식세포를 끌어들이는 요인.

세포 사멸 동안 다른 isoforms가 활성화됩니다. 포스포리파제 c, 그러면 2차 메신저가 형성됩니다. 디아실글리세롤(DAG) 및 이노시톨-1,4,5-삼인산(IP3). DAG는 세린 및 트레오닌 키나제 계열(단백질 키나제 c)을 활성화하고 IP3는 방출을 자극합니다. 사 2 + 세포 내 저장소에서 세포질로. 또한 세포사멸을 유발할 수 있음 티로신 키나제그리고 일부 독소항상성 교란 사.

미토콘드리아, 세포, 기관, 유기체 각각의 자가 파괴를 위한 유전 프로그램의 존재에 대한 가설이 제안되었습니다. mitoptosis, apoptosis, organoptosis, phenoptosis. 이 프로그램을 "생물학의 사무라이 법칙"(V.P. Skulachev, 1996)이라고 합니다. 세포 사멸 동안 특정 "자살 단백질"이 세포에 형성됩니다. p53이 프로그램의 구현에 기여합니다. 일부 인터페론에 의한 이 단백질의 활성화는 치료에 영향을 미칩니다. 암. 현재, apoptosis의 문제는 노화 문제의 해결과 관련이 있기 때문에 매우 활발히 연구되고 있다. 세포자멸사를 조절할 수 있다면 인간의 노화를 늦출 수 있을 것입니다.

자기 파괴 프로그램의 시작은 미토콘드리아의 항산화 시스템(AO C)의 활동 감소와 그 안에 활성 산소 종(ROS)의 축적으로 인해 시작된다는 가설을 바탕으로 항산화 특성을 가진 물질을 세포 소기관에 도입함으로써 이 현상.

그러나 알려진 천연 항산화제, 특히 비타민 C와 E의 작용은 성공으로 이어지지 않았습니다. 따라서 AOS 특성을 가진 물질이 합성되었습니다. 수많은 테스트를 거친 후 이 목적에 가장 적합한 것으로 밝혀졌습니다. 페닐포스포늄 양이온(FFK). 그들로부터 "Skulachev 이온"(SkQ)이라는 물질이 합성되었습니다. 복합화합물이다 테트라페닐포스포늄 양이온, 여기서 착화 이온은 R(III)(그림 2). 그러한 구조는 비편재화된 양전하를 갖는다.

쌀. 2. Skulachev의 이온은 데칸에 의해 플라스토퀴논에 결합된 트리페닐포스핀입니다.

SkQ가 decane으로 알킬화되었음을 알 수 있습니다. C 10 H 22양전하를 띤 이온 머리와 친유성 꼬리를 가진 극성 분자의 형성. 이 복합체는 음전하를 띤 원형질막을 통해 세포질로 쉽게 침투하고 훨씬 더 음전하를 띤 미토콘드리아 막을 통해 세포 소기관 매트릭스로 쉽게 침투하여 거기에 축적됩니다. 아마도 물리 법칙에 따라 반대 전하의 단순한 상호 인력의 결과일 것입니다. 저자에 따르면 플라스토퀴논은 이온의 항산화 활성을 증가시킵니다.

나노 농도에서도 점 작용으로 인해 이 복합체가 오랜 시간(최대 4일) 동안 미토콘드리아 내부에 머무를 수 있습니다. 소포체(ER)에 위치한 효소는 막 장벽을 극복할 수 없기 때문에 미토콘드리아 내부의 이 복합체를 파괴할 수 없습니다.

Skulachev는 SkQ 이온의 항산화 특성이 미토콘드리아 내부의 자유 라디칼을 중화하여 AOC를 활성화함으로써 긍정적인 약리학적 효과를 가질 수 있다고 믿습니다. 그러나 이 설명은 금속 이온이 공정에 미치는 확고한 영향을 고려하지 않은 것입니다. 특히, 사 2 + 그리고 아연 2 + 및 요소 간 상호 작용의 법칙, 특히 그들의 적대.

생물무기의 관점에서, 세포자멸사 과정의 메커니즘과 페닐포스포늄 양이온의 영향은 더 복잡합니다. 에 맞춰 대체 법칙의 결과, "무료" 사단백질 및 핵단백질과의 복합체에서 전이 금속 이온을 대체하여 기능을 방해하고 유발합니다. 다미소요소증. 과잉 사 2 + 변위 mg 2 + , ATP와 관련된 모든 대사 과정을 비활성화합니다. 우선, 이것은 나트륨 펌프의 활성 감소 및 결과적으로 막 전위(Ψ)와 이에 의존하는 자유 라디칼 중화 과정의 감소로 나타납니다. AOC 효소( Fe, Si, Se, Zn) 이러한 효소의 활성은 정의상 감소됩니다.

주요 AOC 효소(catalase, peroxidase, cytochrome oxidase, glutathione peroxidase)는 헤민을 함유하고 있기 때문에 Fe, Si, 및 셀레노단백질 세그리고 나, 과잉 사 2 세포질의 +는 유전자의 참여 없이 자동으로 항산화 활성의 급격한 감소로 이어집니다. 극복할 때 분수 임계값시작하다 연쇄 반응즉, 자유 라디칼은 짝을 이루지 않은 전자와 함께 각 원자에 나타납니다. 이미 존재하는 원자가 포화 초기 분자가 더 반응성이 좋은 생성물로 일련의 변환이 시작됩니다. 또한, 세포 사멸 과정은 아마도 콜라겐 합성과 관련된 막 활동의 위반으로 시작됩니다.

"무료" 사 2 + apoptosis 발달의 초기 단계에서 중요한 역할을 합니다. 창시자연쇄 반응. 세포의 세포 사멸 동안 농도는 항상 증가합니다. "무료" 사세포 독성, 많은 대사 과정을 방해합니다. 특히 그 결과, 엔도뉴클레아제, 뉴클레오솜 및 조직의 내부 영역에서 DNA를 절단합니다. 트랜스글루타미나제, isopeptide 결합에 의해 막에 단백질을 공유 결합합니다. 이것이 핵단백질과 막의 기능을 방해한다는 것은 분명합니다.

아연 2 + 에 따르면 대체 법칙, 가장 높은 K 입구를 갖는 바이오리간드와 착물을 형성하는 주기 4의 비전이 금속 이온이기 때문에 농도를 감소시킬 수 있음 사따라서 세포 사멸의 시작을 지연시킵니다. 그러므로 그는 고려된다 억제제이 과정은 특히 엔도뉴클레아제와 트랜스글루타미나아제의 활성을 억제합니다. 세포 사멸의 모든 연구자가 언급한 세포 사멸 과정이 느려지는 현상 아연 2 +는 "무료"의 내용이 사 2 + 세포의 세포질에서 AOS의 활성이 증가하는 동안 감소합니다. 따라서 "무료"의 비율을 줄이는 효과가 있다고 가정할 수 있습니다. 사 2 + 세포와 세포 소기관에서 노화 과정을 늦추고 이 분획의 축적을 수반하는 질병에 긍정적인 약리학적 효과를 나타냅니다. 이 질병들 중에는 안질환, 골다공증, 조로증그리고 다운병.

기구 연쇄 반응, 그 특징은 원자폭탄의 예에서 잘 알려져 있습니다. 이 반응의 특징적인 성질은 다단계. 가장 중요한 단계 중 하나는 체인의 시작입니다( 개시), 체인 연속( 새로운 활성 입자 생성= 라디칼), 사슬 종결(" 죽음» 활성 입자). 체인 자체가 될 수 있습니다. 가지가 없는, 각 사용된 활성 입자에 대해 새로 형성된 하나가 있는 경우, 또는 분기, 사용된 활성 입자당 새로 형성된 입자가 2개 이상인 경우.

분지 연쇄 반응은 다음에서 발생할 수 있습니다. 변화 없는모드, 분기 속도가 활성 입자의 사멸 속도보다 낮을 때, 그리고 비정상죽음이 분기보다 느릴 때. 이 경우 반응 속도는 기하급수적으로 증가하고 출발 물질의 소비에 의해서만 제한됩니다. 또한 초기 물질 중 하나의 농도가 매우 작은 변화로 인해 정지 상태에서 비 정지 상태로의 전환이 갑자기 발생합니다. 체인 "폭발"이 관찰됩니다.

연쇄 반응은 시스템에서 활성 입자를 제거할 수 있는 물질의 무시할 수 있는 불순물이 있는 상태에서 특성 및 방향성의 매우 효과적인 변화로 구별됩니다. 억제제, 또는 반대로 그들의 형성을 촉진하기 위해 - 개시제. 이 메커니즘에 의해 세포자멸사 과정이 여러 단계로 진행되고 첫 번째 단계에서는 매우 천천히 진행됩니다. 따라서 이 문제를 고려할 때 "죽음 유전자" 또는 자유 라디칼과의 "투쟁"과 관련된 사적인 패턴이 아니라 일반적인 패턴에서 진행해야 합니다. 이러한 이유로 항산화 비타민 E와 C는 연쇄 반응의 원인이 아니라 결과에 작용하기 때문에 세포 사멸 과정에 큰 영향을 미치지 않습니다.

아르 자형(III) SkQ는 착화제이기 때문에 AOS에서 발생하는 전자 이동 과정에 절대적으로 필요한 원자가를 반복적으로 변경할 수 없습니다. 동시에 알려져 있다. 피(V) 산화 동안 형성 아르 자형(III)은 쉽게 결합하는 산소산, 특히 인산의 성분입니다. 사 2 + , 삼인산 형성 칼슘 3 (P 3 O 10) 2. 이 화합물의 5가 인 음이온은 격리제, 그리고 생성된 염은 안정하여 사 2 + "자유"파벌에서.

생물무기의 관점에서 페닐포스포늄 양이온이 세포와 미토콘드리아 내부로 들어가면 효과적인 활성 인의 공급원초과 "무료"를 중화하기 위해 사 2 + . 즉, 그들은 아연 2 + , 밖으로 억제제 apoptosis의 연쇄 반응이지만 작용 메커니즘이 다릅니다.

설명된 세포 사멸 메커니즘은 특히 아가미가 이매패류 연체동물의 유충에 감염되면 대서양 연어의 수명이 연장된다는 사실을 설명합니다 마가리티테라 마가리티테라. 이 유충은 "자유"를 강렬하게 흡수합니다. 사 2 + 껍질을 만들기 위해, 즉, 이 경우에 그들은 시작된 다미세요소증가의 연쇄 반응에서 봉쇄제로 밝혀져 이 반응을 차단합니다.

알바트로스는 약 50년 동안 살며 생식 기능을 포함하여 노화의 징후가 없습니다. 이는 에 따르면, 분수 임계값 규칙, 어느 시점에서 증가하는 "유리" Ca 2+ 농도는 이러한 임계값을 극복하고 연쇄 반응의 비정상 단계가 시작되어 빠른 최종 단계인 유기체의 죽음으로 이어집니다.

망막 이영양증과 백내장이 있는 동물(실험실 설치류, 토끼, 개, 고양이, 말)에 20nM SkQ 용액을 눈에 주입한 실험에서 몇 주 동안의 치료 후에 안과 질환이 치유되었으며 심지어 일부 맹인 동물들이 선명하게 보기 시작했습니다. 12가지 다른 노인성 질환의 치료를 위한 SkQ의 사용에 대한 긍정적인 예비 데이터가 있습니다. 골다공증, 심장마비및 안과 질환 녹내장그리고 백내장. 세포 사멸의 발달을 위해 제안된 메커니즘은 그림 1에 나와 있습니다. 삼.

쌀. 삼.세포 사멸의 발달을 위한 제안된 메커니즘

암의 문제는 세포사멸의 문제와 반대입니다. 노화와 달리 세포자멸사 과정을 늦출 필요가 있을 때 암에서는 정반대의 작업을 수행하여 암세포에서 이 과정을 가속화해야 합니다. 이를 위해 가장 효과적인 것은 "자유" 부분의 함량을 증가시키는 조치일 수 있습니다. 사세포의 세포질과 부분 역치 이상의 미토콘드리아에서, 그 후 세포 사멸의 연쇄 반응이 암세포의 죽음의 형태로 시작됩니다. 연쇄 반응 메커니즘의 특성에 따라 활성 물질의 나노 농도에서 이미 유사한 효과가 나타날 것입니다.

유전적으로 프로그램된 죽음으로서의 아폽토시스 이론에 관해서는 금속-리간드 항상성 장애의 연쇄 반응에 대한 가설이 그다지 가능성이 없어 보입니다. 연쇄 반응은 수반되는 유전적으로 고정된 생물학적 징후보다 더 근본적인 자연적 과정을 반영합니다. 따라서 칼슘 미량 원소 증의 연쇄 반응의 징후로서 다미세 원소 증으로 변하는 세포 사멸의 본질에 대한 가설은 일반적으로 받아 들여지는 이론의 관점에서이 과정에서 금속의 역할을 설명하지 않고는 폐기 될 수 없습니다.

코드를 작성하는 것이 생물학의 "중심 교리"(DNA > RNA > 단백질)와 항상 일치하는 것은 아닙니다. 텔로머라제(2009)와 프리온(Prusiner, 1997)을 포함하여 노벨상을 수상한 역역전효소의 발견은 이러한 관점의 합법성을 확인시켜줍니다. "휴면 유전자"의 활성화는 금속-리간드 항상성의 하나 또는 다른 상태에 의해 유발됩니다. 예를 들어, 대사 장애와 관련된 금속 비율 시, 현재 완치 가능한 윌슨병의 단백질 합성 유전자나 아직 완치되지 않은 멘케스병의 단백질 합성 유전자를 "깨워"준다. 동시에 "깨어난" 유전자는 다른 유전자를 완전히 억제합니다(Bertini, 2008).

의료용 생물무기. G.K. 바라시코프