Manifestaciones morfológicas de la apoptosis. apoptosis celular. Importancia biológica y su papel El proceso de autodestrucción celular.

“¿Muerte programada? Ah, esto se llama apoptosis”, dirá el lector ilustrado. De hecho, la apoptosis es solo uno de los muchos tipos de muerte celular programada. Creando estructuras complejas y apoyando su existencia, la naturaleza, como Miguel Ángel, corta constantemente el exceso; Las células deben morir para que un organismo viva. Y como todos los procesos biológicos vitales, la muerte celular programada es la clave para curar muchas enfermedades.

El artículo se basa en los materiales de la conferencia impartida por el autor en la Escuela Científica de Invierno "Biología moderna y biotecnologías del futuro".

39 kilómetros de intestinos

La muerte celular puede ser un proceso pasivo o activo. Pasivo: muerte por daño que la célula no puede reparar. El proceso activo tiene lugar cuando la célula ha cumplido su función y debe abandonar el escenario, para dar paso a otras células. Un ejemplo típico es el desarrollo embrionario: la formación de un órgano en un organismo en crecimiento ocurre no solo debido al crecimiento y la división de las células, sino también a la eliminación de las "extra". Sin embargo, incluso después del daño, se puede activar un proceso activo de muerte: la eliminación "planificada" es preferible a la descomposición incontrolada.

Cualquier población de células está regulada por tres procesos, igualmente importantes: división, diferenciación: la transformación de células jóvenes en células maduras (mientras que su número puede aumentar o disminuir) y muerte celular. El cuerpo de un adulto consta de decenas de billones de células, y todos los días cada uno de nosotros pierde decenas de miles de millones de ellas, en términos de peso, alrededor de un kilogramo. No hace falta decir que las nuevas células compensan la pérdida, por lo que no perdemos ni un kilo al día. (Por cierto, las células grasas, que muchas personas que pierden peso quieren morir, pueden aumentar en número con la edad, pero mueren de mala gana). Todos sabemos cómo se exfolia y renueva la capa superficial de la piel, la epidermis. Entre las que mueren más activamente se encuentran las células epiteliales intestinales: durante la vida de una persona se reemplazan aproximadamente 4000 veces. ¡Si las células viejas no murieran, en 70 años nuestros intestinos alcanzarían una longitud de 39 km! Las células de la médula ósea también se están renovando activamente: durante los mismos 70 años, el cuerpo produce alrededor de tres toneladas de ellas. Otro ejemplo es el timo, en el que nacen y maduran las células del sistema inmunitario. Aproximadamente el 90% de los timocitos -así se llaman los linfocitos mientras están en el timo- mueren en él, y sólo el 10% lo traspasan.

En el desarrollo individual de una persona o de cualquier otra criatura, no se puede prescindir de la muerte celular programada. Un ejemplo de manual de apoptosis es la desaparición de la cola en un renacuajo; Curiosamente, este proceso, junto con otras metamorfosis, está regulado por cambios en el nivel de hormona tiroidea en la sangre. Y para que el animal forme dedos en la pata, las células ubicadas entre los rudimentos de los dedos deben desaparecer (Fig. 1). La muerte celular programada está involucrada tanto en la maduración sexual como en el desarrollo del cerebro. Las células del cuerpo que murieron durante la apoptosis deben ser devoradas por células vecinas o macrófagos, profesionales devoradores. Debido a esto, la apoptosis casi nunca se acompaña de inflamación. Lea más sobre esto en artículos recientes (H. Yamaguchi et al., 2014, eLIFE, 3:e02172; D. Wallach, A. Kovalenko, 2014, Apoptosis: Keeping inflamación at bay, eLIFE, 3:e02583).

Obviamente, la muerte celular debe estar estrictamente regulada, deben morir en un momento determinado y en un lugar determinado, de lo contrario reinará el caos en el cuerpo.

mariposa y gusano

El fenómeno de la muerte celular programada se conoce desde hace más de cien años, pero hasta mediados del siglo pasado casi no llamó la atención de los científicos. El término "muerte celular programada" fue acuñado por el biólogo celular estadounidense Richard Lokshin. A mediados de la década de 1960, era estudiante de posgrado con Carroll Williams en la Universidad de Harvard y, según cuenta él mismo, ya estaba empezando a preocuparse: ¡cuatro años en la escuela de posgrado y todavía sin publicaciones! Sin embargo, en 1964-1965, se publicaron cinco artículos de Lokshin y Williams bajo el título general "Muerte celular programada". El objeto de su investigación fue el gusano de seda: en la metamorfosis de una mariposa, la eliminación de estructuras "innecesarias" es absolutamente necesaria.

El trabajo del Dr. Tata (J. R. Tata, C. C. Widnell, J. R. Tata, C. C. Widnell, Revista bioquímica, 1966, 98, 604-620), quienes demostraron que el proceso de muerte celular requiere la síntesis de ARN y proteínas. Esto significaba que la muerte no es accidental, sino genéticamente determinada, ocurriendo "por libre elección" de una célula u organismo.

Luego, en los años 60, el biólogo Sydney Brenner, nativo de Sudáfrica, que trabajaba en el Reino Unido, propuso un nuevo objeto modelo para estudiar el desarrollo individual de los organismos: un gusano. Caenorhabditis elegans viviendo en el suelo. Estas diminutas criaturas son interesantes porque los cuerpos de los adultos consisten en un número estrictamente definido de células, el destino de cada una de ellas está predeterminado. Cuatro décadas después, en 2002, Sidney Brenner, junto con Robert Horwitz y John Sulston, recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por la identificación de genes de nematodos que controlan el desarrollo de órganos y la muerte celular programada.

Por otro lado, ya en el siglo XIX, la medicina conocía los fenómenos que ahora llamamos apoptosis (por ejemplo, la reducción del epitelio uterino en la segunda mitad del ciclo menstrual). En 1965, el patólogo australiano John Kerr de la Universidad de Queensland se interesó por este tema. Investigando preparaciones microscópicas electrónicas de tejidos, descubrió una imagen de muerte celular, fundamentalmente diferente de la necrosis. Posteriormente, vino al año sabático en Escocia, en la Universidad de Aberdeen, por invitación de Alastor Curry, uno de los patólogos más famosos de la época. (La palabra "sabático" en este caso se puede traducir al ruso como "sabático".) El resultado de su trabajo conjunto fue el ahora famoso artículo "La apoptosis como un fenómeno biológico fundamental con múltiples funciones en la regulación de la cinética de los tejidos". El tercer coautor fue Andrew Wylie, estudiante de posgrado de Curry. El término "apoptosis" fue acuñado por James Cormack, profesor de griego en la Universidad de Aberdeen. Esta palabra se puede traducir como hojas caídas, pétalos, pero también fue utilizada por Hipócrates y Galeno, denotando el marchitamiento y la pérdida de partículas innecesarias para el cuerpo.

Es curioso que tres coautores enviaron su artículo a las principales revistas de la época y en todas partes fue rechazado, juzgando el tema como de poco interés. Curry fue miembro del consejo editorial. Revista británica de cáncer, y persuadió al editor para que aceptara el artículo para su publicación (Kerr, Wyllie, Currie, 1972, 26, 4, 239–257, DOI:10.1038/bjc.1972.33). Este "amable favor" aumentó aún más el factor de impacto de la revista: el artículo fue citado miles de veces y continúa siendo citado hasta el día de hoy. Actualmente, este tema no parece poco prometedor para nadie. Según mi cuenta, cada 24 minutos hay una nueva publicación que incluye los términos "apoptosis", "necrosis", "autofagia" o "muerte celular programada".

Transplantes en los caminos de la muerte

El estudio de la muerte celular programada tiene un significado no solo fundamental sino también aplicado: hoy es un aspecto importante de la medicina clínica. Se ha descubierto que los cambios en la regulación de la muerte celular son la causa de muchas enfermedades crónicas. Los cambios pueden tener un origen genético o de otro tipo, pero, de una forma u otra, la patología se caracteriza por una muerte celular excesiva o por la supervivencia de células defectuosas que deberían haber muerto. La primera categoría incluye algunas enfermedades neurodegenerativas, hematológicas, inmunitarias, infecciosas y metabólicas. La segunda categoría, la aparición en el cuerpo de células "extra", potencialmente defectuosas, son principalmente tumores y condiciones precancerosas, pero también enfermedades autoinmunes, infecciosas, metabólicas y hematológicas. Para comprender la fisiopatología de estas numerosas enfermedades, es fundamental saber por qué y dónde se produjo el fallo.

Los mecanismos de regulación de la muerte celular han resultado ser muy complejos y, a pesar del tremendo progreso en esta área, aún queda mucho por aclarar. Es necesario comprender en detalle las vías de señalización que conducen a la muerte celular. Ahora se cree que existe una vía central principal con ramificaciones que conducen a mecanismos específicos de muerte celular en tejidos individuales oa patologías.

El comité de nomenclatura para el estudio de la muerte celular, del que tengo el honor de ser miembro, ha identificado cuatro tipos típicos de muerte celular: apoptosis, necrosis, autofagia y cornificación (cornificación), así como ocho tipos atípicos, según una combinación de cambios morfológicos y bioquímicos. Cada uno de ellos sigue su propio camino. Al mismo tiempo, no se puede decir que los típicos sean más importantes que los atípicos, simplemente están mejor estudiados.

En el segundo grupo hay al menos dos tipos de muerte, que todos conocen, si no por su nombre, como un fenómeno. Por ejemplo, cuando una nueva madre deja de amamantar y sus senos se encogen, las células mamarias mueren en una vía específica llamada anoikis. Otro ejemplo es la catástrofe mitótica, la muerte celular masiva que ocurre después de una exposición leve a la radiación, así como después de algunos otros factores de estrés, como la quimioterapia. En este caso, la célula "se atasca" en una de las fases de división (mitosis), y luego crece sin control y aumenta su volumen, o muere. Y es bueno que muera: es mejor que una célula con un juego de cromosomas roto abandone el escenario.

La catástrofe mitótica se describió ya en la década de 1980, pero no estaba claro, en particular, si debía considerarse una especie de muerte programada o muerte pasiva debido a una “ruptura”. Dos laboratorios tuvieron la suerte de aportar claridad: el nuestro en el Instituto Karolinska y colegas de Francia. Mi estudiante de posgrado, Helin Vakifahmetoglu, descubrió que una catástrofe mitótica puede ocurrir en forma de apoptosis o necrosis, dependiendo de qué proteínas se expresen en un tejido en particular, y esto no es solo una ruptura, sino un evento programado (Vakifahmetoglu H., Olsson M., Zhivotovsky B., “Muerte a través de una tragedia: catástrofe mitótica”, Muerte celular y diferenciación, 2008; 15:1153–1162). La investigación en esta dirección continúa en nuestro laboratorio en la Universidad Estatal de Moscú.

Lo más interesante es que hay una especie de estaciones de transferencia entre las vías de muerte celular, y esto complica aún más el panorama, haciéndolo parecer un sistema de metro en una metrópoli como Nueva York o Moscú. Por qué varias formas de muerte funcionan en diferentes células y tejidos, qué se debe hacer para que, digamos, una célula cancerosa, en la que una de las vías de muerte está bloqueada, "haga un trasplante" y siga un camino diferente: todas estas las preguntas están siendo estudiadas actualmente.

Hace unos años, la Unión Europea asignó 12 millones de euros para apoyar un proyecto de investigación en el que participaron biólogos experimentales, médicos y modeladores matemáticos de 12 países. Tuve la suerte de liderar este proyecto. Su tarea era investigar las vías de señalización que conducen a la apoptosis y otros tipos de muerte celular en la infección por VIH y enfermedades oncológicas, en particular el cáncer de pulmón, así como en células normales. (La elección recayó en estas enfermedades no solo por su gran importancia: con el SIDA, se observa una muerte celular excesiva, con el cáncer, insuficiente). Se llevaron a cabo experimentos en cultivos de células humanas, en organismos modelo: levadura, nematodo C.elegans y ratones, también realizaron ensayos clínicos. El proyecto finalizó en 2013; como resultado, fue posible obtener pruebas para detectar patologías y desarrollar enfoques para nuevos métodos de terapia.

En cuanto al resultado teórico, el esquema final de las vías de muerte celular (Fig. 2) es bastante complejo y es imposible describirlo completamente en un artículo breve. Y, sin embargo, es fácil ver que hay muchos objetivos prometedores para la influencia (en el diagrama se indican con menos). En estas etapas, la muerte celular puede detenerse o, si se reemplazan las desventajas con ventajas, acelerarse.

Caspase, el "guardián del genoma" y otros

Una de las dificultades es que las proteínas involucradas en la regulación de la muerte celular también realizan otras funciones. Esto es comprensible: es difícil imaginar que la naturaleza racional crearía un sistema especial exclusivamente para matar células. De acuerdo con la lógica de las cosas, los componentes de este sistema normalmente deberían hacer algún trabajo útil y, si es necesario, movilizarse para eliminar las células patológicas. Tal versatilidad complica la terapia: al actuar sobre un enlace en la vía apoptótica, es importante no interferir con el trabajo de este componente en el tejido normal.

Un lugar de honor en la forma apoptótica de muerte celular lo ocupan las caspasas, una familia de trece proteínas divididas en dos grupos que intervienen en el desarrollo de la apoptosis o inflamación. Las caspasas son proteasas, enzimas que escinden otras proteínas, y los resultados de esta actividad pueden ser muy diferentes, incluso cuando se trata de la misma enzima, pero en diferentes tejidos y en diferentes condiciones. Por lo tanto, bajo estrés oxidativo, la caspasa 1 escinde la interleucina 1B y la convierte en su forma activa. (Las interleucinas juegan un papel central en los procesos inmunitarios e inflamatorios). Esto puede causar isquemia en las células hepáticas y miocárdicas; a nivel celular se produce la apoptosis que, en caso de trastornos de la fagocitosis, puede transformarse en necrosis. En el tejido hepático, la misma caspasa puede escindir la proteína, lo que lleva a un cambio del programa apoptótico a autofágico y luego a shock hemorrágico. Por otro lado, si esta proteína se elimina por completo, provoca la muerte de las células hepáticas por el tipo de necrosis.

En las décadas de 1990 y 2000, muchas compañías farmacéuticas invirtieron grandes cantidades de dinero en el desarrollo de inhibidores de caspasa. Ahora casi todo el mundo ha dejado de trabajar en esta dirección, porque los inhibidores resultaron ser tóxicos, precisamente porque bloquean la función normal de las caspasas en las células. Actualmente, los inhibidores de caspasa se usan solo en situaciones de emergencia, por ejemplo, en cirrosis hepática aguda, cuando es necesario detener la destrucción del tejido lo antes posible. Otro ejemplo es una enfermedad tan grave como la enfermedad de Crohn: inflamación crónica de todas las partes del tracto gastrointestinal, desde la boca hasta el recto, con formación de fístulas, complicaciones infecciosas y otros problemas. En el tratamiento de la enfermedad de Crohn (así como de la artritis reumatoide y la colitis ulcerosa), el fármaco infliximab, conocido en Rusia como remicade, se ha mostrado bien: actúa solo a través de la caspasa-1.

Proteínas de la familia IAP - inhibidores de las proteasas de la apoptosis- de acuerdo con el nombre, inhiben las proteasas apoptóticas, es decir, las caspasas, desactivando así la apoptosis. En las células normales, las proteínas IAP pueden desactivar la proteína SMAC mitocondrial ( segundo activador de caspasas derivado de mitocondrias) - sale de las mitocondrias, se conecta con IAP y elimina su función. Era lógico utilizar este efecto para la terapia. De hecho, los miméticos SMAC de bajo peso molecular (pequeñas moléculas que imitan la función de esta proteína) han demostrado ser bastante efectivos en el tratamiento del glioma, un tumor cerebral (Fig. 3). Según los resbalones de algunos médicos en los medios rusos, se puede suponer que la cantante Zhanna Friske trató medicamentos similares (pero, por supuesto, no solo ellos) en los Estados Unidos.

Http:="" target="_blank">10.1038/nm735). Estos miméticos de SMAC se encuentran actualmente en la tercera fase de ensayos clínicos.

El siguiente elemento importante del circuito es Bcl-2. La transferencia de su gen de un cromosoma a otro (translocación) está asociada con el linfoma de células B. De ahí el nombre de la proteína y su gen: la abreviatura linfoma de células B. En la década de 1980, el biólogo australiano David Waugh y sus colegas demostraron que esta proteína funciona como antiapoptótico y previene la muerte de las células B; esto pronto fue confirmado por otros investigadores. Así, por primera vez se demostró que las proteínas implicadas en la regulación negativa de la muerte celular pueden funcionar como oncogenes: si se bloquea la apoptosis y las células defectuosas no mueren, se desarrolla la enfermedad.

Este post tiene una historia interesante. David Waugh era entonces estudiante de doctorado en el Instituto de Investigación Médica Walter and Eliza Hall en Melbourne. Su supervisora, la Dra. Susan Corey, recibió con frialdad los resultados de Bcl-2 de David. Pero David, siendo una persona terca, buscó el apoyo de su segundo supervisor, el Dr. Jerry Adams, y decidió que el trabajo merecía atención. La intriga radicaba en que el segundo líder era el esposo de la primera. El resultado de discusiones de trabajo y, posiblemente, no de trabajo fue una publicación conjunta de supervisores y un estudiante de posgrado (D. L. Vaux, S. Cory, J. M. Adams, Naturaleza, 1988, 335, 440–442).

Ahora se conoce toda una familia de proteínas Bcl-2, reguladoras de la apoptosis, que lleva el nombre de la primera proteína de este tipo. Algunos suprimen la muerte celular, otros la activan, dividiéndose estos últimos en dos grupos. Esto crea problemas con la exposición a las drogas a ellos. Se han realizado intentos, por ejemplo en Genentech, para desactivar el gen Bcl-2 utilizando ADN o ARN antisentido. (Claramente, si se elimina una proteína antiapoptótica de una célula, debería ocurrir apoptosis). Las células en cultivo funcionaron bien, pero cuando pasamos a los experimentos con animales, resultó que las células aún eran insensibles a la muerte, aunque el nivel de la proteína diana cae - es reemplazada por otra proteína de la familia. Al usar moléculas antisentido a dos proteínas, el nivel de la tercera aumentaba... Tuvimos que buscar otros enfoques.

Una proteína aún más famosa que la Bcl-2 y las caspasas es el antioncogén p53, que a menudo se denomina "guardián del genoma". Tiene muchas funciones, pero lo que todos saben es que p53 se activa en respuesta a estímulos estresantes y otros factores que pueden provocar mutaciones en el ADN, e incluye la muerte celular. Las mutaciones en el gen de esta proteína a menudo se asocian con el cáncer. La proteína p53 normal hace que la célula muera en apoptosis, eliminando la función antiapoptótica de Bcl-2. Por lo tanto, si la causa del cáncer es una mutación en p53, un fármaco potencialmente bueno sería una sustancia que desactive la función de las proteínas de la familia Bcl-2. No hay actividad de las proteínas antiapoptóticas: hay apoptosis y ya no se necesita p53.

Tales conexiones existen. El primero de ellos, denominado ABT 737, fue obtenido por la corporación farmacéutica estadounidense Abbott Laboratories a mediados de la década pasada. Un "descendiente" más avanzado de este fármaco, ABT 199, que es activo en la leucemia y el linfoma de células B, se encuentra ahora en la tercera fase de ensayos clínicos.

Por supuesto, para problemas con p53, puede usar no solo este enfoque. Es difícil enumerar todas las opciones: también se usa la terapia génica: la introducción del gen p53 normal en el vector adenoviral y la destrucción dirigida de células que son defectuosas en este gen. Tanto la activación de la p53 normal, pero “inactiva”, como la reactivación de la proteína mutante son prometedoras para el uso clínico. Ya existen compuestos de bajo peso molecular que actúan sobre diversas regiones (dominios) de p53 y restablecen su función. En la figura se muestran las fórmulas de dos de estas moléculas, PRIMA-1 y RITA, estudiadas por primera vez en el Instituto Karolinska bajo la dirección de Galina Selivanova y Claes Wiman. Trabajé con Claes Wiman en el compuesto PRIMA-1, que restaura la función del mutante p53, y pudimos demostrar que, dependiendo de la situación, puede inducir apoptosis o autofagia.

Actualmente, se otorga gran importancia al estudio de los aspectos médicos del fenómeno de la autofagia: "autodevoración" de la célula. Durante la autofagia, las estructuras internas de la célula se entregan a los lisosomas, vesículas con enzimas que descomponen las biomoléculas y se destruyen allí. La autofagia fue descrita por primera vez en 1963 por el biólogo belga Christian de Duve, ganador del Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1974 (ver Chemistry and Life, 2013, No. 11). La autofagia en sí misma es un fenómeno complejo, impulsado por diferentes mecanismos en diferentes casos.

Curiosamente, la autofagia en un tumor puede tanto suprimir su desarrollo como promoverlo. Sin embargo, la totalidad de los datos recientes sugiere que es posible hacer que la autofagia funcione solo para la muerte del tumor. Es posible que sea posible utilizar de alguna manera la conexión entre la autofagia y la apoptosis, cambiando entre estas dos rutas.

Las posibilidades de la autofagia en la lucha contra las enfermedades oncológicas están siendo estudiadas por nuestros laboratorios en la Universidad Estatal de Moscú y en el Instituto Karolinska junto con médicos del Centro Ruso de Investigación del Cáncer N. N. Blokhin. La idea parecía paradójica: no estimular, sino suprimir la autofagia en las células tumorales. Se sabe que en este caso, las especies reactivas de oxígeno (ROS) se acumulan en la célula y se vuelve más sensible al inicio del proceso de muerte. Intentamos probar esto en la práctica y nos aseguramos de que la idea funciona: la inhibición de la autofagia en ciertas áreas condujo a la acumulación de ROS, y si los medicamentos antitumorales específicos actúan en este momento, el tumor se puede matar de manera efectiva. Tenga en cuenta que este trabajo se realizó solo en adenocarcinoma de pulmón, no probamos los resultados en ningún otro tipo de neoplasia y nuestra comprensión del mecanismo sigue siendo una hipótesis de trabajo.

"Trabaja duro pero rápido"

De todo lo anterior, se desprende una conclusión importante: cuando escuchas sobre una droga mágica que “cura todo tipo de oncología”, puedes estar seguro de que se trata de un farol. El cáncer no se puede curar con un solo medicamento porque no tiene una sola causa. Esta es una enfermedad sistémica, y para combatirla, es necesario analizar completamente el sistema, para comprender qué y dónde no funciona correctamente. Solo con un tratamiento complejo se pueden lograr resultados. Por ejemplo, ABT 199 es realmente eficaz contra el linfoma de células B, pero para eliminar completamente el tumor, se prescribe en combinación con otras sustancias. Y es importante determinar qué fármacos se deben utilizar en cada caso.

Un ejemplo típico es el cáncer de pulmón. Este nombre combina al menos cuatro enfermedades diferentes: cáncer de células pequeñas y cáncer de células no pequeñas, que, a su vez, se divide en tres tipos más: adenocarcinoma, cáncer de células escamosas y cáncer de células grandes. Esta división no es de ninguna manera formal: tienen bases genéticas, bioquímicas, etiologías completamente diferentes en común, solo localización en el pulmón. Por supuesto, no pueden ser tratados por igual.

También es necesario tener en cuenta un factor como la sensibilidad individual de los pacientes a la terapia. Hace unos 15 años, se creó en Estados Unidos un fármaco para el tratamiento del adenocarcinoma y otros cánceres de células no pequeñas, llamado Iressa (gefitinib). Los cultivos celulares y los ensayos con animales han mostrado buenos resultados, y dado que el cáncer de pulmón es muy común en Japón, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) decidió realizar ensayos clínicos de fase 3 allí. Aproximadamente un tercio de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón respondieron a la terapia, un logro magnífico. Pero cuando la FDA aprobó este fármaco para su uso en EE. UU., fue un fiasco: el efecto fue solo del 2% de los pacientes. El caso es que Iressa es un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico EGF, conocido como oncogén, y en el adenocarcinoma pueden existir mutaciones en el gen de esta proteína. En Japón, una determinada mutación, previamente desconocida, ocurrió en el 30% de los pacientes, y en Estados Unidos, en aproximadamente el 2%, el medicamento los ayudó. No es coincidencia que la Unión Europea ahora apoye un gran programa de medicina personal. El programa es muy caro, pero sin él no puedes avanzar.

Aunque todavía no es posible hablar de una victoria completa sobre el cáncer, se han logrado grandes éxitos en los últimos años, incluso gracias a la investigación en un área tan “inaplicable” como la muerte celular programada. Por lo tanto, es más que extraño escuchar de personas competentes que ocupan altos cargos que las tareas del Ministerio de Salud de la Federación Rusa "no incluyen el estudio de los aspectos fundamentales de la medicina". Si no hay investigación fundamental, no habrá resultados prácticos. Pero, por supuesto, la ciencia fundamental por sí sola no es suficiente. El viaje desde la idea hasta el fármaco aprobado -detección, optimización, selección entre los candidatos, todas las pruebas necesarias, luego los ensayos clínicos- en las condiciones más favorables, llevará unos diez años y costará mil millones de dólares. Estas son tendencias globales, y no debes ahorrar en esto: el precio de un error puede ser demasiado alto.

En conclusión, me gustaría transmitir a los lectores jóvenes un consejo que yo mismo escuché cuando era estudiante de posgrado en mi tercer año de estudios. En esos años, el académico Yevgeny Mikhailovich Kreps, director del Instituto I.M. Sechenov de Fisiología Evolutiva y Bioquímica, vivía y trabajaba en Leningrado. Era una persona muy peculiar e increíblemente interesante. En 1937, fue arrestado por presuntamente "actividades de destrucción a favor de varios estados occidentales". Pasó varios años en los campos. Sin embargo, sucedió un milagro: después de la intervención del académico L. A. Orbeli, Evgeny Mikhailovich fue puesto en libertad bajo nuevo juicio "debido a la falta de corpus delicti", regresó a Leningrado y continuó sus estudios de ciencias. Acudí a él para pedirle que enviara nuestro artículo a la revista "Informes de la Academia de Ciencias de la URSS". Yevgeny Mikhailovich dijo: está bien, echaré un vistazo y te llamaré. Para ser honesto, realmente no lo esperaba, su mirada era demasiado dura. Sin embargo, un día después, realmente sonó la llamada, me invitó a su casa y me pidió que le explicara qué es la muerte celular. Le expliqué lo mejor que pude. A Evgeny Mikhailovich le gustó especialmente el hecho de que la fisiopatología de algunas enfermedades neurológicas podría explicarse por el fenómeno de la muerte celular programada, aunque en ese momento había muy pocos trabajos de este tipo. Aceptó enviar un artículo, que luego se publicó con éxito en la revista. Y dijo la siguiente frase: “Sabes, Borya, eres joven, pero el tiempo vuela. Tomará treinta o cuarenta años para que un científico se convierta en académico o incluso en ganador del Premio Nobel, mientras que otro puede necesitar doscientos años para esto, si vive. Así que trabaja rápido pero diligentemente”. Siempre hay razones por las que tienes que esperar y postergar tus planes. Pero debe evitarse la demora cuando depende de nosotros.

El proceso por el cual una célula puede matarse a sí misma se llama muerte celular programada (PCD). Este mecanismo tiene varias variedades y juega un papel importante en la fisiología de varios organismos, especialmente los multicelulares. La apoptosis es la forma más común y mejor estudiada de PCD.

que es la apoptosis

La apoptosis es un proceso fisiológico controlado de autodestrucción celular, caracterizado por la destrucción y fragmentación gradual de su contenido con la formación de vesículas de membrana (cuerpos apoptóticos), que posteriormente son absorbidos por los fagocitos. Este mecanismo incorporado genéticamente se activa bajo la influencia de ciertos factores internos o externos.

Con esta variante de muerte, el contenido celular no traspasa la membrana y no provoca inflamación. Las alteraciones en la regulación de la apoptosis conducen a patologías graves como divisiones celulares descontroladas o degeneración tisular.

La apoptosis es solo una de varias formas de muerte celular programada (PCD), por lo que es erróneo identificar estos conceptos. Los tipos conocidos de autodestrucción celular también incluyen catástrofe mitótica, autofagia y necrosis programada. Aún no se han estudiado otros mecanismos de PCD.

Causas de la apoptosis celular

La razón para desencadenar el mecanismo de muerte celular programada puede ser tanto procesos fisiológicos naturales como cambios patológicos causados ​​por defectos internos o exposición a factores adversos externos.

Normalmente, la apoptosis equilibra el proceso de división celular, regulando su número y favoreciendo la renovación de los tejidos. En este caso, la causa de la HGC son ciertas señales que forman parte del sistema de control de la homeostasis. Con la ayuda de la apoptosis, se destruyen las células desechables o las que han cumplido su función. Por lo tanto, el aumento del contenido de leucocitos, neutrófilos y otros elementos de la inmunidad celular después del final de la lucha contra la infección se elimina precisamente debido a la apoptosis.

La muerte programada es parte del ciclo fisiológico de los sistemas reproductivos. La apoptosis está involucrada en el proceso de ovogénesis y también contribuye a la muerte del óvulo en ausencia de fertilización.

La caída de las hojas en otoño es un ejemplo clásico de la participación de la apoptosis celular en el ciclo de vida de los sistemas vegetativos. El término en sí proviene de la palabra griega apoptosis, que literalmente se traduce como "caer".

La apoptosis juega un papel importante en la embriogénesis y la ontogénesis, cuando los tejidos del cuerpo cambian y ciertos órganos se atrofian. Un ejemplo es la desaparición de las membranas entre los dedos de las extremidades de algunos mamíferos o la muerte de la cola durante la metamorfosis de una rana.

La apoptosis puede desencadenarse por la acumulación de cambios defectuosos en la célula como resultado de mutaciones, envejecimiento o errores mitóticos. Un ambiente desfavorable (falta de nutrientes, deficiencia de oxígeno) e influencias externas patológicas mediadas por virus, bacterias, toxinas, etc. tiene tiempo para llevar a cabo el mecanismo de apoptosis y muere como resultado desarrollo del proceso patológico - necrosis.

Cambios morfológicos y estructural-bioquímicos en la célula durante la apoptosis

El proceso de apoptosis se caracteriza por un cierto conjunto de cambios morfológicos, que pueden observarse con ayuda de microscopía en una preparación de tejido in vitro.

Las características principales características de la apoptosis celular incluyen:

• reordenamiento del citoesqueleto;
• compactación de contenidos celulares;
• condensación de cromatina;
• fragmentación del núcleo;
• reducción del volumen celular;
• arrugamiento del contorno de la membrana;
• formación de vesículas en la superficie celular,
• destrucción de orgánulos.

En los animales, estos procesos culminan en la formación de apoptocitos, que pueden ser absorbidos tanto por los macrófagos como por las células de los tejidos vecinos. En las plantas, no se produce la formación de cuerpos apoptóticos y, tras la degradación del protoplasto, se conserva el esqueleto en forma de pared celular.

Además de los cambios morfológicos, la apoptosis se acompaña de una serie de reordenamientos a nivel molecular. Hay un aumento de las actividades de la lipasa y la nucleasa, lo que conlleva la fragmentación de la cromatina y de muchas proteínas. El contenido de cAMP aumenta bruscamente, la estructura de la membrana celular cambia. En las células vegetales se observa la formación de vacuolas gigantes.

¿En qué se diferencia la apoptosis de la necrosis?

La principal diferencia entre la apoptosis y la necrosis radica en la causa de la degradación celular. En el primer caso, la fuente de destrucción son las herramientas moleculares de la propia célula, que operan bajo un estricto control y requieren el gasto de energía ATP. Con la necrosis, se produce el cese pasivo de la vida debido a efectos dañinos externos.

La apoptosis es un proceso fisiológico natural diseñado de tal manera que no dañe las células circundantes. La necrosis es un fenómeno patológico no controlado que resulta de lesiones críticas. Por lo tanto, no sorprende que el mecanismo, la morfología y las consecuencias de la apoptosis y la necrosis sean opuestas en muchos aspectos. Sin embargo, también hay características comunes.

En caso de daño, las células activan el mecanismo de muerte programada, incluso para prevenir el desarrollo necrótico. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que existe otra forma de necrosis no patológica, que también se conoce como PCD.

Importancia biológica de la apoptosis

A pesar de que la apoptosis conduce a la muerte celular, su papel en el mantenimiento del funcionamiento normal de todo el organismo es muy importante. Las siguientes funciones fisiológicas se llevan a cabo debido al mecanismo de PCG:

• mantener un equilibrio entre la proliferación y muerte celular;
• renovación de tejidos y órganos;
• eliminación de células defectuosas y "viejas";
• protección contra el desarrollo de necrosis patógena;
• cambio de tejidos y órganos durante la embriogénesis y la ontogénesis;
• eliminación de elementos innecesarios que han cumplido su función;
• eliminación de células no deseadas o peligrosas para el cuerpo (mutantes, tumorales, infectadas con un virus);
• previniendo el desarrollo de la infección.

Por lo tanto, la apoptosis es una de las formas de mantener la homeostasis del tejido celular.

Etapas de la muerte celular

Lo que le sucede a una célula durante la apoptosis es el resultado de una cadena compleja de interacciones moleculares entre diferentes enzimas. Las reacciones proceden en cascada, cuando unas proteínas activan a otras, contribuyendo al desarrollo gradual del escenario de muerte. Este proceso se puede dividir en varias etapas:

1. Inducción.
2. Activación de proteínas proapoptóticas.
3. Activación de caspasas.
4. Destrucción y reestructuración de orgánulos celulares.
5. Formación de apoptocitos.
6. Preparación de fragmentos celulares para fagocitosis.

La síntesis de todos los componentes necesarios para poner en marcha, implementar y controlar cada etapa tiene una base genética, por lo que la apoptosis se denomina muerte celular programada. La activación de este proceso está bajo el estricto control de los sistemas reguladores, incluidos varios inhibidores de PCG.

Mecanismos moleculares de la apoptosis celular.

El desarrollo de la apoptosis está determinado por la acción combinada de dos sistemas moleculares: inductor y efector. El primer bloque es responsable del lanzamiento controlado del ZGK. Incluye los llamados receptores de muerte, Cys-Asp-proteasas (caspasas), varios componentes mitocondriales y proteínas proapoptóticas. Todos los elementos de la fase de inducción se pueden dividir en disparadores (participan en la inducción) y moduladores que proporcionan la transducción de la señal de muerte.

El sistema efector consta de herramientas moleculares que aseguran la degradación y el reordenamiento de los componentes celulares. La transición entre la primera y la segunda fase se produce en la etapa de la cascada de caspasas proteolíticas. Es debido a los componentes del bloque efector que se produce la muerte celular durante la apoptosis.

Factores de apoptosis

Los cambios estructural-morfológicos y bioquímicos durante la apoptosis son llevados a cabo por un determinado conjunto de herramientas celulares especializadas, entre las cuales las más importantes son las caspasas, las nucleasas y los modificadores de membrana.

Las caspasas son un grupo de enzimas que cortan los enlaces peptídicos en los residuos de asparagina, fragmentando las proteínas en péptidos grandes. Antes del inicio de la apoptosis, están presentes en la célula en un estado inactivo debido a los inhibidores. Los principales objetivos de las caspasas son las proteínas nucleares.

Las nucleasas son responsables de cortar las moléculas de ADN. Especialmente importante en el desarrollo de la apoptosis es la endonucleasa activa CAD, que rompe las regiones de cromatina en las regiones de las secuencias enlazadoras. Como resultado, se forman fragmentos con una longitud de 120-180 pares de nucleótidos. El complejo efecto de las caspasas y nucleasas proteolíticas conduce a la deformación y fragmentación del núcleo.

Modificadores de la membrana celular: violan la asimetría de la capa bilipídica, convirtiéndola en un objetivo para las células fagocíticas.

El papel clave en el desarrollo de la apoptosis pertenece a las caspasas, que activan gradualmente todos los mecanismos posteriores de degradación y reordenamiento morfológico.

El papel de las caspasas en la muerte celular

La familia de las caspasas incluye 14 proteínas. Algunas de ellas no participan en la apoptosis, mientras que el resto se dividen en 2 grupos: iniciadoras (2, 8, 9, 10, 12) y efectoras (3, 6 y 7), que también se denominan caspasas de segundo nivel. Todas estas proteínas se sintetizan como precursores: procaspasas, activadas por escisión proteolítica, cuya esencia es el desprendimiento del dominio N-terminal y la separación de la molécula restante en dos partes, que posteriormente se asocian en dímeros y tetrámeros.

Se requieren caspasas iniciadoras para activar un grupo efector que muestre actividad proteolítica contra varias proteínas celulares vitales. Los sustratos de caspasa de segundo nivel incluyen:

• enzimas reparadoras del ADN;
• inhibidor de la proteína p-53;
• poli-(ADP-ribosa) polimerasa;
• Inhibidor de DNasa DFF (la destrucción de esta proteína conduce a la activación de la endonucleasa CAD), etc.

El número total de objetivos de caspasas efectoras incluye más de 60 proteínas.

La inhibición de la apoptosis celular todavía es posible en la etapa de activación de las procaspasas iniciadoras. Cuando entran en acción las caspasas efectoras, el proceso se vuelve irreversible.

Vías de activación de la apoptosis

La transmisión de una señal para iniciar la apoptosis celular se puede realizar de dos formas: receptora (o externa) y mitocondrial. En el primer caso, el proceso se activa a través de receptores de muerte específicos que perciben señales externas, que son proteínas de la familia TNF o ligandos Fas situados en la superficie de los T-killers.

El receptor incluye 2 dominios funcionales: uno transmembrana (diseñado para unirse al ligando) y un "dominio de muerte" orientado al interior de la célula, que induce la apoptosis. El mecanismo de la vía del receptor se basa en la formación de un complejo DISC que activa las caspasas iniciadoras 8 o 10.

El ensamblaje comienza con la interacción del dominio de muerte con las proteínas adaptadoras intracelulares, que a su vez se unen a las procaspasas iniciadoras. Como parte del complejo, estos últimos se convierten en caspasas funcionalmente activas y desencadenan una cascada apoptótica adicional.

El mecanismo de la vía interna se basa en la activación de la cascada proteolítica por proteínas mitocondriales específicas, cuya liberación está controlada por señales intracelulares. La liberación de los componentes de los orgánulos se realiza mediante la formación de enormes poros.

Un papel especial en el lanzamiento pertenece al citocromo c. Una vez en el citoplasma, este componente de la cadena de electrotransporte se une a la proteína Apaf1 (factor activador de la proteasa apoptótica), lo que conduce a la activación de esta última. Luego, Apaf1 se une a las procaspasas 9 del iniciador, que desencadenan la apoptosis mediante un mecanismo en cascada.

La vía interna está controlada por un grupo especial de proteínas de la familia Bcl12, que regulan la liberación de componentes intermembrana de las mitocondrias en el citoplasma. La familia contiene proteínas tanto proapoptóticas como antiapoptóticas, cuyo equilibrio determina si se iniciará el proceso.

Uno de los poderosos factores que desencadenan la apoptosis por el mecanismo mitocondrial son las especies reactivas de oxígeno. Otro inductor importante es la proteína p53, que activa la vía mitocondrial en presencia de daño en el ADN.

A veces, el desencadenamiento de la apoptosis celular combina dos vías a la vez: tanto externa como interna. Este último suele servir para potenciar la activación del receptor.

En el proceso de aparición de los organismos vivos pluricelulares se necesitaban mecanismos para regular el crecimiento y desarrollo adecuado, uno de esos reguladores es la apoptosis.

La apoptosis es una forma de muerte celular programada, que se manifiesta en una disminución del tamaño celular, fragmentación y condensación de la cromatina, engrosamiento de las membranas (externa y citoplasmática) sin fuga del contenido de la célula a su entorno.

El proceso es de dos fases:

1. La primera fase se denomina latente y se basa en la conducción de señales de apoptosis. En otras palabras, la "fase de resolución de problemas". Dependiendo de la naturaleza de la acción de los estímulos, se puede dividir en 2 tipos:

a) daños en el ADN por exposición a toxinas, radiación y otros factores;

b) activación de receptores de "región de muerte celular" (RCD).

La “región de muerte celular” son los receptores en las membranas de todas las células que perciben estímulos para activar la apoptosis. Si aumenta el número de receptores activados, también aumenta el número de células que mueren fisiológicamente. Los RCC más estudiados incluyen CD95 (Fas, Apo1), TNFR1 (p55, CD120a), así como CAR1, D3, DR4, DR5, etc. Este proceso no se acompaña de daño en el ADN.

2. La segunda fase se denomina "efectora" porque en ella se produce la destrucción de las ultraestructuras celulares. Los principales ejecutantes de la fase efectora son las endonucleasas, las cisteína proteasas (caspasas), las proteasas lisosomales y serina.

Farber E. (1994) propuso una clasificación de la muerte celular programada (PCD):

La muerte celular de desarrollo programada es una muerte que ocurre durante el desarrollo celular normal y/o la metamorfosis.

Muerte fisiológica programada de células diferenciadas de organismos maduros durante la destrucción de tejidos hiperplásicos como resultado del daño exógeno y endógeno a órganos y tejidos. Se manifiesta cuando es necesario restaurar la composición celular.

Muerte celular bioquímica programada tras la acción de patógenos de diversos orígenes. Este tipo de muerte no es fisiológica, ya que es la respuesta de un organismo (activa o pasiva) a un agente dañino.

Todas las formas de MCG se basan en un programa de muerte celular determinado genéticamente. Esto se confirma por la participación de muchos genes en la base de este programa a nivel celular y por la presencia de genes específicos que controlan este proceso.

Existen varios reguladores de la apoptosis, uno de los cuales ocurre con la participación de citoquinas. Las citoquinas son proteínas a través de las cuales se unen a receptores específicos en células diana y regulan su diferenciación y proliferación. El proceso de apoptosis se desencadena cuando un receptor específico se acerca a su ligando, la proteína de muerte extracelular (TNF-a, FasL, TRAIL, Apo-3L). El más estudiado es el ligando FasL, que generalmente se une a los linfocitos T activados y las células NK cuando interactúa con receptores específicos de células APO1/CD95/Fas. En los testículos y los tejidos del ojo, FasL brinda protección contra el daño autoinmune a sus propias células. El principio de acción es activar una proteasa específica, la caspasa 8, que a su vez inicia el proceso de MCG. Una vía alternativa es la vía mitocondrial de activación de la apoptosis con participación de proteínas de la familia Bcl-2. Esta vía de apoptosis comienza con el daño del ADN o la acción de agentes tóxicos sobre la célula. El evento clave de esta vía es el aumento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa, que se caracteriza por la liberación de proteínas apoptogénicas (citocromo C, procaspasa -2, -3 y -9, AIF (factor inductor de apoptosis) de la espacio intermembrana hacia el citoplasma celular debido a la ruptura de la membrana mitocondrial o a la apertura de canales altamente permeables en la membrana externa de las mitocondrias.

El "receptor" más importante para el daño del ADN es el llamado "guardián del genoma": la proteína p53. Por lo general, esta proteína está inactiva y se activa debido a la hipoxia, la activación de oncogenes, el daño del ADN o la exposición a otros agentes citotóxicos. El papel del gen en el proceso de MCG es muy importante, ya que la causa del desarrollo del 50% de los tumores es una mutación del gen p53. La apoptosis está regulada por la proteína p53 de varias formas: activación de los genes Bax o Bid; activación de la formación de formas libres de oxígeno, lo que conduce a la peroxidación, lo que conduce a la liberación de citocromo C de las mitocondrias; inducción de ARNm de Fas, así como liberación de Fas a la superficie celular desde el aparato de Golgi; estimulación de la formación de APAF-1; estimulación de la expresión de caspasa 6; la transición de una parte de las moléculas del propio gen p53 a la mitocondria, seguida de la liberación del citocromo C.

Un mecanismo esencial de la apoptosis es la síntesis y activación de compuestos proapoptóticos de la familia Bcl-2. Por primera vez se describió una proteína de la familia Bcl-2 como oncogén en el linfoma de células B, lo que condujo a la formación de un clon tumoral al aumentar la supervivencia de las células tumorales. . Actualmente, la familia Bcl-2 incluye un grupo de proteínas con composiciones morfológicas similares y se divide en dos grupos: inductores de apoptosis e inhibidores de apoptosis. La decisión sobre la muerte celular se toma sobre la base del predominio relativo de supresores o promotores activos de la apoptosis. El mecanismo de acción se basa en la acción de proteínas proapoptóticas de la familia Bcl-2, que forman megacanales temporales en lugar de fisiológicos (para Ca2+, O2, Na+/K+), a través de los cuales comienzan a fluir el citocromo C y otros factores de apoptosis. . El citocromo C es necesario para la formación del apoptosoma, en el que se activa la caspasa 9.

Existe otra vía apoptótica estresante que activa la caspasa 9 a través del complejo Apaf-1 (factor activador de proteasa apoptótica). Los cambios conformacionales en Apaf-1 inducidos por el citocromo C de mitocondrias dañadas y ATP permiten el reclutamiento del profactor caspasa 9 a través de su dominio común. La caspasa 9 del apoptosoma, a su vez, provoca la activación del efector K(3,7), que inicia una intensa proteolisis y libera la DNasa unida, que destruye la cromatina. Particularmente digno de mención es el papel de la proteína Bid, que es un vínculo entre dos vías de apoptosis: la vía mitocondrial y la vía del receptor de muerte (exposición K8).

Actualmente, el estudio del proceso de muerte celular apoptótica es de gran interés en medicina. La violación de los procesos de muerte fisiológica juega un papel importante en el desarrollo de condiciones patológicas, incluidas las enfermedades oncológicas y autoinmunes.

Actualmente, se conocen muchas enfermedades asociadas con el aumento de la apoptosis: linfoma folicular, cáncer del sistema reproductivo en mujeres y hombres (ovarios, próstata), glomerulonefritis, infecciones virales (adenovirus, herpes virus, poxvirus). Así como enfermedades asociadas a la inhibición de procesos de apoptosis: SIDA, enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson), hepatopatías tóxicas, degeneración cerebelosa, etc.

El estudio de los mecanismos de apoptosis nos da ideas sobre el desarrollo de ciertas enfermedades y su curso. Ya podemos utilizar este conocimiento para prevenir enfermedades en varias etapas de patogénesis (corrección y regulación).

La apoptosis es un proceso muy importante en la ontogenia de todo organismo vivo. Este proceso le permite mantener la homeostasis interna, controlar el crecimiento y desarrollo adecuado del cuerpo, sin el mecanismo de apoptosis en nuestro cuerpo habría caos, una gran cantidad de cambios genéticos, división celular aleatoria.

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O la evitación de la muerte celular programada de las células tumorales es la propiedad más importante del fenotipo maligno.

Normalmente, el programa apoptótico está presente de forma latente en todas las células del cuerpo, ya que es bastante obvio que el daño del ADN ocurre constantemente en el cuerpo bajo la influencia de varios factores durante el transcurso del ciclo celular; se producen mutaciones.

Se sabe que se producen 10 16 divisiones celulares en el cuerpo humano durante la vida. Las mutaciones espontáneas ocurren a una frecuencia de 106 por gen por ciclo celular.

Por lo tanto, durante la vida de una persona, cada gen puede mutar aproximadamente 10 mil millones de veces (10 16 x 10 6 \u003d 10 10), y hasta 1 millón de mutaciones somáticas ocurren diariamente en el cuerpo.

Y entre ellos, sin duda, son posibles los que conducen al cáncer. Desde esta perspectiva, el problema del cáncer no es tanto por qué ocurre, sino por qué ocurre tan raramente.

Y el cáncer ocurre, a pesar del impacto constante de los factores cancerígenos, relativamente rara vez porque el cuerpo tiene mecanismos de defensa destinados a mantener el genotipo normal de la célula. Cabe señalar que el destino de las células con cierto daño genético puede ser diferente.

Algunas de las células mutadas mueren debido a daños vitales en su genoma, algunas se restauran, otras son destruidas por el propio cuerpo a través de la apoptosis y, finalmente, algunas de las células mutadas sobrevivirán y, en el proceso de reproducción, pueden convertirse en un fuente de acumulación de mutaciones potencialmente oncogénicas y desarrollo de cáncer.

Normalmente, el fondo genético de la célula, a pesar de su fragilidad, está protegido por un poderoso aparato enzimático, que a menudo asegura el reconocimiento de secciones de ADN mutadas y alteradas y su restauración.

La reparación del ADN consiste en "cortar" los nucleótidos mutados con la ayuda de endonucleasas y exonucleasas, la síntesis de una región de ADN normal con la participación de la ADN polimerasa y la incorporación de la región restaurada en la cadena de ADN bajo la acción de una enzima ligasa. De este modo, se recrea la secuencia original de nucleótidos genéticamente programada de la hebra dañada (fig. 3.12).

Figura 3.12. El esquema de reparación en caso de daño en el ADN y la formación de mutaciones [Novik A.L., 2004].

Si la actividad de los sistemas de reparación es insuficiente y persiste el daño en el ADN, entonces se induce la muerte celular programada en dichas células, lo que conduce a la destrucción, incluidas las células mutantes capaces de transformación maligna.

Apoptosis (del griego apoptosis - caída) - muerte celular programada o "muerte celular como resultado de la autodestrucción" - un proceso activo controlado genéticamente. El término fue propuesto por Kerr J. et al. (1972) para referirse a los cambios que ocurren en una célula durante su muerte fisiológica y conducen a una disminución en el número de células, a diferencia de la mitosis, que proporciona un aumento en su número.

Importancia biológica de la apoptosis

En el cuerpo, en cada unidad de tiempo, millones de células completan su ciclo, cumplen “su vida”. Para evitar la "obstrucción" del cuerpo por células "usadas", "desgastadas" que tuvieron tiempo de cumplir su función, se ha desarrollado un mecanismo especial para su eliminación en el curso de la evolución: la apoptosis.

La capacidad de desencadenar la autodestrucción (apoptosis) es una propiedad esencial de las células para mantener la homeostasis de los tejidos manteniendo un cierto equilibrio entre la proliferación (mitosis) y la muerte.

La apoptosis juega un papel extremadamente importante en la embriogénesis, en particular, en la regulación de la cantidad de tejido mesodérmico durante la formación de los órganos y el esqueleto. La destrucción de células extrañas por parte de las células inmunitarias también se basa en el mecanismo apoptótico.

La muerte celular por apoptosis ocurre durante muchos procesos fisiológicos: involución de órganos relacionada con la edad (timo), atrofia (de la próstata después de la castración), regresión de la hiperplasia, funcionamiento normal de los ovarios y testículos y, finalmente, en la destrucción de células mutantes. células.

Mecanismo de activación de la apoptosis

Pueden ser fisiológicos: activación de citoquinas asesinas especiales, cambios en el estado hormonal (cambios cíclicos en el endometrio, etc.) y no fisiológicos: daño intracelular o condiciones adversas (falta de factores de crecimiento, daño en el ADN, hipoxia, etc.) .

Hay dos etapas principales en los mecanismos de activación de la apoptosis: la fase de inducción (toma de decisiones) y la fase de ejecución (ejecución de la sentencia). En la primera fase, el sistema sensor de apoptosis monitorea las desviaciones de la norma en el entorno intracelular y extracelular y determina el futuro destino de la célula: vivir o morir.

Una clase de sensores son los receptores de la superficie celular que se unen a las señales de supervivencia o muerte. Varias citoquinas actúan como tales señales.

Cuando se detectan anomalías (por ejemplo, daño en el ADN, falta de factores de crecimiento, hipoxia, etc.), los reguladores sensoriales desencadenan la segunda fase de la apoptosis: la ejecución de la sentencia. Comienza con la activación de caspasas + enzimas de la familia de las cisteína proteinasas (las llamadas caspasas ejecutoras).

Hay dos vías fundamentalmente diferentes para la activación de la caspasa. Uno de ellos se desencadena en respuesta a una señal de muerte activa transmitida por citoquinas asesinas específicas del grupo TNF (factor de necrosis tumoral) a los receptores correspondientes (Fas, el más estudiado), llamados receptores de muerte.

La apoptosis causada por receptores de muerte activados se llama apoptosis instructiva. En la segunda vía de activación de la caspasa, las mitocondrias, la apoptosis mitocondrial, juegan un papel clave.

Al mismo tiempo, diversos efectos nocivos provocan un aumento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial y la liberación de proteínas mitocondriales (principalmente citocromo C) en el citoplasma que, a través de la correspondiente cascada de reacciones, activan las caspasas.

Las proteínas de la familia bcl-2, que tienen actividades proapoptóticas o antiapoptóticas, desempeñan un papel clave en la regulación de la permeabilidad de la membrana mitocondrial para el citocromo C.

Así, en las células humanas, en respuesta al daño, existen dos mecanismos que desencadenan la apoptosis: el instructivo, provocado por los receptores de muerte, y el mitocondrial, debido al aumento de la permeabilidad de la membrana. Existe una regulación mutua entre ellos, lo que permite lograr el efecto final de manera más confiable.

Como resultado, las caspasas activadas de una forma u otra escinden proteolíticamente los componentes estructurales clave de la célula, lo que conduce a la fragmentación del ADN y la destrucción celular. En este caso, se destruyen los esqueletos citoplasmático y nuclear, se degradan los cromosomas, se fragmenta el núcleo, pero sin romper la membrana celular.

Por lo tanto, dicha célula puede ser utilizada por fagocitos y células vecinas, e incluso su muerte masiva no conduce a ningún proceso patológico. El proceso de proteolisis dura de 30 a 120 minutos, luego la célula arrugada es absorbida por los macrófagos y generalmente desaparece dentro de las 24 horas (Fig. 3.13).

Arroz. 3.13. Fagocitosis de una célula apoptótica por un macrófago [Filchenkov A.A., Stoyka R.S., 1999]. 1 - núcleo fragmentado; 2 - fragmentos del citoplasma (cuerpos apoptóticos): 3 - fragmentos de una célula apoptótica capturados por un macrófago.

La tarea de la apoptosis es utilizar fragmentos de células hasta que su contenido ingrese al entorno extracelular y provoque un proceso inflamatorio. Las manifestaciones morfológicas externas de la muerte celular apoptótica en forma de cariopicnosis (encogimiento del núcleo), cariorrexis (desintegración del núcleo en partes), condensación (compresión) de la célula, etc. se conocen desde hace mucho tiempo, y solo recientemente. se ha demostrado que estas son manifestaciones particulares de la apoptosis. Alrededor de las células que han sufrido apoptosis, no se produce el proceso inflamatorio.

La muerte celular por el tipo de apoptosis debe distinguirse de la necrosis, otra forma de muerte celular en el cuerpo. La necrosis es iniciada por agentes no fisiológicos, mientras que la apoptosis es iniciada por agentes tanto fisiológicos como no fisiológicos. A diferencia de la necrosis, la apoptosis ocurre no solo en tejidos patológicamente alterados, sino también en tejidos normales.

La necrosis ocurre cuando las células están expuestas a factores extremos y por lo tanto se le puede llamar muerte patológica. En la necrosis, los cambios morfológicos, como reacción al daño celular letal, casi siempre comienzan con daño a la membrana plasmática, lo que no ocurre durante la apoptosis.

Debido a la ruptura de la membrana, las moléculas de agua y los iones ingresan a la célula desde el espacio extracelular y hacen que las estructuras se hinchen. Al mismo tiempo, la entrada del contenido del citoplasma (incluidas las enzimas lisosomales) en el espacio extracelular provoca daño tisular y el desarrollo de un proceso inflamatorio pronunciado, que no ocurre durante la apoptosis.

Además, las células individuales mueren durante la apoptosis y grupos de ellas mueren durante la necrosis. La destrucción de células por apoptosis en comparación con la necrosis proporciona un daño tisular mínimo. Hay otras diferencias entre estos procesos. La figura 3.14 muestra esquemáticamente dos formas de muerte celular.

Arroz. 3.14. Representación esquemática de dos formas de muerte celular [según Wyllle A. et al., 1998].

Al igual que otros procesos fisiológicos, la apoptosis está regulada por un gran número de genes. El papel clave en el desencadenamiento del programa de apoptosis pertenece al gen supercopia p53. Debido a su importancia, p53 ha sido llamado el gen del siglo XX. p53 mantiene la estabilidad del aparato genético y controla el ciclo celular.

Normalmente, en caso de daño a la estructura del ADN u otras formas de estrés genotóxico, p53 se activa rápidamente. Su proteína bloquea el ciclo celular en la fase G1 hasta la duplicación y mitosis del ADN, inicia y participa en los procesos de reparación del ADN. Esto permite que la célula repare la sección dañada del ADN, lo que evita la aparición de células mutantes.

En daño irreversible severo, p53 activa el programa apoptótico y así previene la proliferación patológica. Es importante enfatizar que la apoptosis dependiente de p53 elimina del cuerpo no solo las células dañadas, sino también aquellas células en las que se observa una estimulación no regulada de la proliferación.

Si p53 muta, se inactiva y deja de desencadenar la cascada apoptótica, lo que hace posible que las células con ADN dañado sobrevivan durante la mitosis, y esto a su vez hace que sobrevivan las células que han sufrido una transformación tumoral (Figura 3.15).

Arroz. 3.15. Efecto regulador del antioncogén p53. El daño al gen crea las condiciones para la proliferación celular patológica.

Se supone que el aumento de la frecuencia de neoplasias con la edad no está asociado con la acumulación de mutaciones en el genoma celular, sino con trastornos relacionados con la edad del sistema de reparación del ADN.

Naturalmente, la apoptosis se considera una poderosa defensa antitumoral. La inhibición del proceso facilita enormemente la transformación de una célula normal en una célula cancerosa, ya que varias mutaciones se acumularán fácilmente en células incapaces de apoptosis.

Tales células mutantes, a pesar del daño en el ADN, continuarán multiplicándose activamente. La acumulación de un número crítico de mutaciones conducirá inevitablemente a la aparición de una célula neopástica ya la formación de un tumor maligno (fig. 3.16).

Arroz. 3.16. Violación de los procesos de proliferación (P) y apoptosis (A) de las células durante la oncogénesis [Filchenkov A.A., Stoyka R.S., 1999].

La resistencia adquirida a la apoptosis es un sello distintivo de la mayoría, si no de todos, los clones tumorales. La evitación de la apoptosis aumenta drásticamente la viabilidad de las células neoplásicas, haciéndolas menos sensibles a los factores de inmunidad antitumoral ya los efectos terapéuticos. Las células tumorales adquieren resistencia a la apoptosis de varias formas.

Hasta la fecha se ha establecido que la pérdida de expresión del receptor de muerte Fas en la superficie celular puede conducir a una disminución de la inducción de apoptosis; alteraciones en la conducción de una señal apoptogénica a las mitocondrias e inhibición de la permeabilidad de la membrana mitocondrial para el citocromo C; activación de bloqueo y/o una fuerte disminución en el tiempo de vida de las caspasas en ejecución.

Obviamente, junto con las proteínas que activan la apoptosis, hay proteínas que la previenen, y existe un delicado equilibrio entre ambas. Los genes que promueven la apoptosis son genes supresores (excepto p53, BAX, PML, etc.). Genes que bloquean el trabajo de este mecanismo de protección: protooncogenes (BCL1, BCL2, etc.).

Estos últimos, cuando se activan, neutralizan la actividad apoptótica y aumentarán considerablemente la aparición de clones de células mutantes que proliferan constantemente y, en consecuencia, la probabilidad de su posterior desarrollo de tumores malignos.

Se cree que la proporción del número de diferentes formas de oncoproteínas del grupo BCL y p53 determina el reóstato de la vida y muerte celular. A este respecto, cabe señalar que debido a la existencia del mecanismo de apoptosis, es fundamentalmente imposible lograr la inmortalidad del organismo.

Con el tiempo, se produce la atrofia de las células de los órganos, los reguladores de la actividad vital del cuerpo y se desarrollan una serie de enfermedades, que están unidas por el nombre común:

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apoptosis(del griego. apoptosis- cayendo) es el fenómeno de muerte celular programada, acompañado de un conjunto de signos citológicos característicos (marcadores de apoptosis) y procesos moleculares. El término fue introducido por A. Kerr y otros (Kerretal, 1972). La principal diferencia entre la apoptosis y necrosis es que la primera se acompaña de una cascada de reacciones características en el proceso de eliminación celular, y la necrosis es el resultado de un evento no planificado y se produce de forma espontánea (Harmonet., 1998) (fig. 1).

Arroz. uno. Esquema de cambios celulares ultraestructurales durante la apoptosis y la necrosis, propuesto por el laboratorio de microscopía especial de la Universidad Médica Estatal de Donetsk

Una cascada característica de procesos durante la apoptosis incluye: (a) condensación de cromatina, (b) destrucción del núcleo, (c) hinchazón de la membrana plasmática, (d) fragmentación celular con la formación de cuerpos apoptóticos discretos (AbT). La apoptosis puede desencadenarse tanto por influencias externas (por ejemplo, venenos) como por señales intracelulares, incluida la activación de los "genes de la muerte". En este caso, los mecanismos de apoptosis no solo pueden ser programados, sino también espontáneos (Filchenkov y Stoika, 1999).

La apoptosis apareció en la evolución, al parecer, junto con la aparición de organismos multicelulares eucariotas para regular el número de células y establecer ciertas relaciones entre las células del cuerpo. Las células interactúan en diferentes etapas del ciclo de vida, como la división, el crecimiento, la diferenciación y la muerte. El estudio de los mecanismos moleculares de muerte de una célula (¿programada?) se ha convertido en los últimos años en uno de los problemas más difíciles y urgentes de la biología.

El problema de la apoptosis es actualmente de gran interés por parte de especialistas de diversas disciplinas científicas. La activación de la apoptosis explica el curso del SIDA, las enfermedades del aparato locomotor, el sistema nervioso, las enfermedades de Wilson, Parkinson, Alzheimer y Hutchinson ( progeria, envejecimiento prematuro). Probablemente, las células mueren por el mecanismo de apoptosis durante la isquemia cerebral y el accidente cerebrovascular, así como durante la anemia (Belushkina y Beletsky, 2004).

En un cuerpo sano, las células normalmente se eliminan por apoptosis en varios procesos. Por ejemplo, durante el crecimiento y desarrollo del cuerpo. En el proceso de desarrollo del sistema nervioso central, se forman más neuronas de las necesarias y se eliminan las que sobran. La apoptosis también es necesaria para la implementación de la respuesta inmune. Uno de los mecanismos de defensa implica un aumento significativo en el número de linfocitos que, cuando son invadidos por microorganismos extraños, producen anticuerpos. Después de la destrucción de estos microorganismos, la mayoría de estas células específicas del tejido conjuntivo se destruyen; por lo tanto, es necesario un mecanismo para eliminar las células no deseadas para la supervivencia del organismo.

Este mecanismo también opera durante la atrofia celular bajo la acción de citoquinas(factor de necrosis tumoral), con enfermedades virales (por ejemplo, con síndrome de inmunodeficiencia adquirida - SIDA), con enfermedades neurogenerativas. La falta de apoptosis conduce a cáncer y otros tumores su exceso conduce a la pérdida celular. A una edad temprana, la apoptosis es beneficiosa; en el futuro, está involucrada en el proceso de envejecimiento.

Se han identificado algunos signos de apoptosis que la distinguen de la necrosis:

• fosfatidilserina desde la capa interna de la membrana citoplasmática se mueve hacia el exterior;
• citocromo c desde el espacio intermembrana de las mitocondrias ingresa al citoplasma; están activados proteinasas de cisteína (caspasa);
• la educación está aumentando especies de oxígeno reactivas(AFK); membrana citoplasmática arrugado, y volumen celular disminuye;
• hilos ADN nuclear ruptura en las regiones internucleosómicas cromatina se condensa alrededor de la periferia del núcleo, que luego se rompe en partes;
• Las células se fragmentan en vesículas con contenido intracelular cuerpos apoptóticos). A diferencia de la necrosis, en el caso de la apoptosis, la integridad de la membrana citoplasmática se mantiene hasta las últimas etapas del proceso, a pesar de la contracción.

Se han identificado algunos procesos moleculares observados durante la apoptosis:

1) acción Sá. 2 + y zinc 2 + (principal mensajero inorgánico y hormona, respectivamente), teniendo un carácter mutuamente antagónico,

2) cambios en las proteínas de membrana en células apoptóticas,

3) activación de diferentes vías de transducción de señales para la apoptosis.

Durante la apoptosis, las membranas cambian, en particular, las glicoproteínas y los glicolípidos pierden su ácido siálico, y la cantidad de receptor en la superficie celular aumenta vitronectina y, como se dijo anteriormente, fosfatidilserina Factores que atraen a los macrófagos.

Durante la apoptosis, se activan diferentes isoformas. fosfolipasas c, luego se forman mensajeros secundarios diacilglicerol(DAG) y inositol-1,4,5-trifosfato(IP3). DAG activa la familia de serina y treonina quinasa (proteína quinasa c), y IP3 estimula la liberación Sá. 2 + de los depósitos intracelulares al citosol. También puede inducir la apoptosis. tirosina quinasa y algo toxinas alteración de la homeostasis Sá..

Se ha propuesto una hipótesis sobre la existencia de un programa genético para la autodestrucción de mitocondrias, células, órganos, organismos, respectivamente — mitoptosis, apoptosis, organoptosis, fenoptosis. Este programa se llama la "ley samurái de la biología" (V.P. Skulachev, 1996). Durante la apoptosis, se forma una "proteína suicida" específica en la célula p53 que contribuye a la implementación de este programa. La activación de esta proteína por algunos interferones tiene un efecto en el tratamiento cáncer. Actualmente, el problema de la apoptosis se está estudiando muy activamente, ya que se asocia con la solución del problema del envejecimiento. Si fuera posible regular la apoptosis, sería posible ralentizar el envejecimiento humano.

Partiendo de la hipótesis de que el inicio del programa de autodestrucción se inicia por una disminución de la actividad del sistema antioxidante (AO C) en las mitocondrias y la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en ellas, se planteó una vía para combatir este fenómeno mediante la introducción de sustancias con propiedades antioxidantes en los orgánulos celulares.

Sin embargo, la acción de los antioxidantes naturales conocidos, en particular las vitaminas C y E, no condujo al éxito. Por lo tanto, se sintetizaron sustancias con propiedades AOS. Después de numerosas pruebas, resultó que los mejores para este propósito son cationes de fenilfosfonio(FFK). A partir de ellos, se sintetizó una sustancia, llamada "ion Skulachev" (SkQ). es un compuesto complejo catión de tetrafenilfosfonio, donde el ion complejante es R(III)(Figura 2). Tal estructura tiene una carga positiva deslocalizada.

Arroz. 2. El ion de Skulachev es trifenilfosfina unida por decano a plastoquinona.

Se puede ver que SkQ se alquila con decano C 10 H 22 la formación de una molécula polarizada con una cabeza iónica cargada positivamente y una cola lipofílica. Este complejo penetra fácilmente en la célula a través de la membrana plasmática cargada negativamente hacia el citoplasma y a través de la membrana mitocondrial aún más cargada negativamente hacia la matriz del orgánulo y se acumula allí, presumiblemente como resultado de la simple atracción mutua de cargas opuestas de acuerdo con las leyes físicas. La plastoquinona, según los autores, aumenta la actividad antioxidante del ion.

La acción puntual incluso en nanoconcentraciones permite que este complejo permanezca dentro de las mitocondrias durante mucho tiempo (hasta 4 días). Las enzimas ubicadas en el retículo endoplásmico (RE) no pueden destruir este complejo dentro de las mitocondrias, ya que no pueden superar la barrera de la membrana.

Skulachev cree que las propiedades antioxidantes del ion SkQ permiten neutralizar los radicales libres dentro de las mitocondrias y, por lo tanto, tienen un efecto farmacológico positivo al activar AO C. Sin embargo, esta explicación no tiene en cuenta el efecto firmemente establecido de los iones metálicos en los procesos. de la apoptosis, en particular, Sá. 2 + y zinc 2 + , y las leyes de las interacciones entre elementos, en particular, su antagonismo.

Desde el punto de vista de los bioinorgánicos, el mecanismo de los procesos de apoptosis y la influencia de los cationes de fenilfosfonio sobre ellos es más complejo. En línea con una consecuencia de la ley de sustitución, "gratis" Sá. desplaza iones de metales de transición de complejos con proteínas y nucleoproteínas, interrumpiendo su funcionamiento y causando polimicroelementosis. Exceso Sá. 2 + desplaza miligramos 2 + , inactivando todos los procesos metabólicos asociados al ATP. En primer lugar, esto se manifiesta en una disminución de la actividad de la bomba de sodio y, en consecuencia, del potencial de membrana (Ψ) y de los procesos de neutralización de radicales libres que dependen de él. Debido al desplazamiento de los iones metálicos complejantes de las enzimas AOC ( Fe, Si, Se, Zn) la actividad de estas enzimas está por definición reducida.

Dado que las principales enzimas AOC (catalasa, peroxidasa, citocromo oxidasa, glutatión peroxidasa) contienen hemina con fe, sí y selenoproteínas Se y yo, exceso Sá. 2 + en el citoplasma conduce automáticamente a una fuerte disminución de la actividad antioxidante sin la participación de ningún gen. al superar umbral fraccionario empieza reacción en cadena, es decir, aparece un radical libre en cada átomo con un electrón desapareado. Se inicia una cadena de transformaciones de moléculas iniciales saturadas de valencia ya existentes en productos más reactivos. Además, los procesos de apoptosis comienzan con una violación de la actividad de las membranas, probablemente asociada de alguna manera con la síntesis de colágeno.

"Gratis" Sá. 2 + juega un papel clave en las etapas iniciales del desarrollo de la apoptosis, ya que es iniciador reacción en cadena. Su concentración durante la apoptosis en las células siempre aumenta. "Gratis" Sá. citotóxico, interrumpe muchos procesos metabólicos. En particular, como resultado, endonucleasa, que escinde el ADN en las regiones internas de los nucleosomas y el tejido transglutaminasa, que une covalentemente las proteínas a la membrana mediante enlaces isopeptídicos. Está claro que esto interrumpe el funcionamiento tanto de las nucleoproteínas como de las membranas.

zinc 2 + , según la ley de sustitución, al ser un ion de metal no de transición de período 4, que forma complejos con bioligandos con la boca K más alta, es capaz de reducir la concentración Sá. en las células y, por tanto, retrasar el inicio de la apoptosis. Por lo tanto, se le considera inhibidor este proceso, suprimiendo, en particular, la actividad de la endonucleasa y la transglutaminasa. La ralentización del proceso de muerte celular, notado por todos los investigadores de la apoptosis, al entrar en ellos. zinc 2 + se explica por el hecho de que el contenido de "gratis" Sá. 2 + en el citoplasma de las células disminuye, mientras que aumenta la actividad de AOS. Por lo tanto, se puede suponer que cualquier efecto que reduzca la fracción de "gratis" Sá. 2 + en la célula y sus orgánulos, ralentizará el proceso de envejecimiento y tendrá un efecto farmacológico positivo en enfermedades acompañadas de la acumulación de esta fracción. Entre estas enfermedades se encuentran enfermedades oculares, osteoporosis, progeria y enfermedad de down.

Mecanismo reacción en cadena, así como sus características, son bien conocidas en el ejemplo de la bomba atómica. Una propiedad característica de esta reacción es su multietapa. Entre las etapas más importantes está la iniciación de una cadena ( iniciación), continuación de la cadena ( generación de nuevas partículas activas= radicales), terminación de cadena (" muerte» partículas activas). Las propias cadenas pueden ser no ramificado, cuando por cada partícula activa gastada haya una nueva formada, o ramificado, cuando hay dos o más partículas recién formadas por partícula activa gastada.

Las reacciones en cadena ramificada pueden ocurrir en estacionario modo, cuando la tasa de ramificación es menor que la tasa de muerte de las partículas activas, y en no estacionario cuando la muerte es más lenta que la ramificación. En este caso, la velocidad de reacción aumenta exponencialmente y está limitada únicamente por el consumo de materiales de partida. Además, la transición del régimen estacionario al no estacionario ocurre abruptamente con un cambio muy pequeño en la concentración de una de las sustancias iniciales: se observa una "explosión" en cadena.

Las reacciones en cadena se distinguen por un cambio muy efectivo en sus propiedades, e incluso en su direccionalidad, en presencia de impurezas insignificantes de sustancias capaces de eliminar partículas activas del sistema, es decir inhibidores, o, por el contrario, para facilitar su formación - iniciadores. Es por este mecanismo que el proceso de apoptosis se desarrolla en muchas etapas y muy lentamente en las primeras etapas. Por lo tanto, al considerar este problema, se debe partir de patrones generales, y no de patrones privados asociados con “genes de muerte” o “lucha” con los radicales libres. Es por ello que las vitaminas antioxidantes E y C no tienen un efecto significativo sobre los procesos de apoptosis, ya que no actúan sobre la causa de la reacción en cadena, sino sobre su consecuencia.

R(III) en SkQ, al ser un agente complejante, no puede cambiar repetidamente su valencia, lo cual es absolutamente necesario para el proceso de transferencia de electrones que ocurre en AOS. Al mismo tiempo, se sabe que PAG(V) formado durante la oxidación R(III), es un componente de los ácidos de oxígeno, en particular del ácido fosfórico, que se une fácilmente a Sá. 2 + , formando trifosfato Ca 3 (P 3 O 10) 2. El anión fósforo pentavalente en este compuesto es agente secuestrante, y la sal resultante es estable, lo que conduce a Sá. 2 + de la facción "libre".

Desde el punto de vista de los bioinorgánicos, los cationes de fenilfosfonio, si penetran en el interior de las células y las mitocondrias, sirven como un eficaz fuente de fósforo activo para neutralizar el exceso "gratis" Sá. 2 + . Es decir, les gusta zinc 2 +, resulta inhibidor reacción en cadena de la apoptosis, pero con un mecanismo de acción diferente.

El mecanismo de apoptosis descrito explica, en particular, que la vida del salmón del Atlántico se prolongue cuando las branquias se infectan con las larvas del molusco bivalvo. margarititera margarititera. Estas larvas absorben intensamente "gratis" Sá. 2 + para construir su propio caparazón, es decir, en este caso, resultan ser un agente secuestrante en la reacción en cadena de la polimicroelementosis que se ha iniciado, bloqueando esta reacción.

El albatros vive alrededor de 50 años, y durante su vida no hay signos de envejecimiento, incluida la función reproductiva, después de lo cual el ave muere repentinamente por una aceleración "explosiva" espontánea de los procesos de apoptosis. Esto se debe a que, según regla de umbral fraccionario, en algún momento la concentración creciente de Ca 2+ "libre" supera dicho umbral, se establece una etapa no estacionaria de la reacción en cadena, que conduce a un final rápido: la muerte del organismo.

Los experimentos en animales (roedores de laboratorio, conejos, perros, gatos, caballos) con distrofia retiniana y cataratas, a los que se instiló en los ojos una solución de SkQ 20 nM, demostraron que después de varias semanas de tratamiento, las enfermedades oculares se curaban e incluso algunas los animales ciegos comenzaron a ver con claridad. Hay datos preliminares positivos sobre el uso de SkQ para el tratamiento de 12 enfermedades seniles diferentes, en particular, osteoporosis, infartos y enfermedades de los ojos glaucoma y cataratas. El mecanismo propuesto para el desarrollo de la apoptosis se muestra en la Fig. 3.

Arroz. 3. Mecanismo propuesto para el desarrollo de la apoptosis

El problema del cáncer es el opuesto al problema de la apoptosis. A diferencia del envejecimiento, cuando es necesario ralentizar el proceso de apoptosis, en el cáncer es necesario hacer exactamente lo contrario: acelerar este proceso en las células cancerosas. Las más efectivas para esto pueden ser medidas que aumenten el contenido de la fracción "libre". Sá. en el citosol de las células y en las mitocondrias por encima del umbral fraccional, después de lo cual comienza una reacción en cadena de apoptosis en forma de muerte de las células cancerosas. Sobre la base de las peculiaridades de los mecanismos de reacción en cadena, un efecto similar ya debería aparecer en nanoconcentraciones de sustancias activas.

En cuanto a la teoría de la apoptosis como muerte genéticamente programada, la hipótesis de una reacción en cadena de la alteración de la homeostasis de los ligandos metálicos no parece menos probable. Las reacciones en cadena reflejan procesos naturales más fundamentales que las manifestaciones biológicas genéticamente fijadas que las acompañan. Por tanto, la hipótesis sobre la naturaleza de la apoptosis, como manifestación de una reacción en cadena de la microelementosis cálcica, transformándose en polimicroelementosis, no puede descartarse sin explicar el papel de los metales en este proceso desde el punto de vista de una teoría generalmente aceptada.

Se sabe que escribir un código no siempre corresponde al "dogma central" de la biología (ADN > ARN > proteína). El descubrimiento de las revertasas inversas ganadoras del Premio Nobel, incluidas la telomerasa (2009) y los priones (Prusiner, 1997), confirma la legitimidad de este punto de vista. La activación de "genes latentes" es causada por uno u otro estado de homeostasis de ligandos metálicos. Por ejemplo, la proporción de metales asociados con trastornos metabólicos xi, "despierta" el gen de síntesis de proteínas para la enfermedad de Wilson, que actualmente es curable, o el gen de síntesis de proteínas para la enfermedad de Menkes, que aún no es curable. Al mismo tiempo, el gen “despertado” suprime por completo al otro (Bertini, 2008).

Bioinorgánicos médicos. G K. Barashkov